El clorambucilo , vendido bajo la marca Leukeran , entre otras, es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin . [2] Para la CLL es un tratamiento preferido. [3] Se administra por vía oral . [3]
Los efectos secundarios comunes incluyen la supresión de la médula ósea . [3] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo a largo plazo de sufrir más cáncer , infertilidad y reacciones alérgicas . [3] El uso durante el embarazo a menudo resulta en daño al bebé. [3] El clorambucilo pertenece a la familia de medicamentos de agentes alquilantes . [3] Funciona bloqueando la formación de ADN y ARN . [3]
El clorambucilo fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [3] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4] [5] Originalmente se elaboraba con mostaza nitrogenada . [3]
El uso actual del clorambucilo es principalmente en la leucemia linfocítica crónica, ya que es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, aunque el clorambucilo ha sido reemplazado en gran medida por la fludarabina como tratamiento de primera línea en pacientes más jóvenes. [6] Puede usarse para tratar algunos tipos de linfoma no Hodgkin , macroglobulinemia de Waldenström , policitemia vera , neoplasias trofoblásticas y carcinoma de ovario . Además, también se ha utilizado como fármaco inmunosupresor para diversas afecciones autoinmunes e inflamatorias, como el síndrome nefrótico .
La supresión de la médula ósea ( anemia , neutropenia , trombocitopenia ) es el efecto secundario más frecuente del clorambucilo. Si se retira del fármaco, este efecto secundario suele ser reversible. Como muchos agentes alquilantes , el clorambucilo se ha asociado con el desarrollo de otras formas de cáncer.
Los efectos secundarios que ocurren con menos frecuencia incluyen:
El clorambucilo produce sus efectos anticancerígenos al interferir con la replicación del ADN y dañar el ADN de una célula. El daño al ADN induce la detención del ciclo celular y la apoptosis celular mediante la acumulación de p53 citosólico y la posterior activación de la proteína X asociada a Bcl-2 , un promotor de la apoptosis. [7] [8] [9]
El clorambucilo alquila y entrecruza el ADN durante todas las fases del ciclo celular, induciendo daño en el ADN a través de tres métodos diferentes de generación de aductos covalentes con ADN de doble hélice: [10] [11] [12]
Los mecanismos precisos por los cuales el clorambucilo actúa para matar las células tumorales aún no se comprenden completamente.
Un estudio reciente ha demostrado que el clorambucilo es desintoxicado por la glutatión transferasa Pi humana (GST P1-1), una enzima que a menudo se encuentra sobreexpresada en los tejidos cancerosos. [13]
Esto es importante ya que el clorambucilo, como electrófilo, se vuelve menos reactivo mediante la conjugación con glutatión, lo que hace que el fármaco sea menos tóxico para la célula.
Como se muestra arriba, el clorambucilo reacciona con el glutatión catalizado por hGSTA 1-1, lo que lleva a la formación del derivado monoglutationilo del clorambucilo.
El clorambucilo es un polvo cristalino o granular de color blanco a beige pálido con un ligero olor. Cuando se calienta hasta su descomposición, emite humos muy tóxicos de cloruro de hidrógeno y óxidos de nitrógeno [12]
Las mostazas nitrogenadas surgieron de la derivatización del gas mostaza de azufre después de que se observara que el personal militar expuesto a él durante la Primera Guerra Mundial tenía un recuento reducido de glóbulos blancos. [14] Dado que el gas mostaza de azufre era demasiado tóxico para ser utilizado en humanos, Gilman planteó la hipótesis de que al reducir la electrofilia del agente, que lo hacía altamente reactivo químicamente hacia los grupos ricos en electrones, se podrían obtener fármacos menos tóxicos. Para ello, creó análogos que eran menos electrófilos intercambiando el azufre con nitrógeno, lo que dio lugar a las mostazas nitrogenadas. [15]
Con un índice terapéutico aceptable en humanos, las mostazas nitrogenadas se introdujeron por primera vez en la clínica en 1946. [16] Primero se desarrollaron mostazas alifáticas, como el clorhidrato de mecloretamina (clorhidrato de mustina), que todavía se usa en la clínica en la actualidad.
En la década de 1950, se introdujeron mostazas aromáticas como el clorambucilo como agentes alquilantes menos tóxicos que las mostazas nitrogenadas alifáticas, demostrando ser menos electrofílicas y reaccionar con el ADN más lentamente. Además, estos agentes pueden administrarse por vía oral, lo que supone una ventaja significativa.
El clorambucilo fue sintetizado por primera vez por Everett et al. [7]