La citarabina , también conocida como arabinósido de citosina ( ara-C ), es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfocítica aguda (LLA), la leucemia mielógena crónica (LMC) y el linfoma no Hodgkin . [2] Se administra mediante inyección en una vena , debajo de la piel o en el líquido cefalorraquídeo . [2] Existe una formulación liposomal para la cual hay evidencia provisional de mejores resultados en el linfoma que afecta las meninges . [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , vómitos, diarrea, problemas hepáticos , sarpullido, formación de úlceras en la boca y sangrado. [2] Otros efectos secundarios graves incluyen pérdida del conocimiento , enfermedad pulmonar y reacciones alérgicas . [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [2] La citarabina pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de nucleósidos . [3] Funciona bloqueando la función de la ADN polimerasa . [2]
La citarabina fue patentada en 1960 y aprobada para uso médico en 1969. [4] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5]
La citarabina se utiliza principalmente en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda , la leucemia linfocítica aguda (LLA) y los linfomas , [6] donde es la columna vertebral de la quimioterapia de inducción .
La citarabina también posee actividad antiviral y se ha utilizado para el tratamiento de la infección generalizada por herpesvirus . Sin embargo, la citarabina no es muy selectiva en este contexto y provoca supresión de la médula ósea y otros efectos secundarios graves. Por tanto, ara-C no es un agente antiviral útil en humanos debido a su perfil tóxico. [7]
La citarabina también se utiliza en el estudio del sistema nervioso para controlar la proliferación de células gliales en cultivos, teniendo la cantidad de células gliales un impacto importante en las neuronas . [ cita necesaria ]
Una de las toxicidades únicas de la citarabina es la toxicidad cerebelosa cuando se administra en dosis altas, lo que puede provocar ataxia . La citarabina puede causar granulocitopenia y otras defensas corporales deterioradas, lo que puede provocar infección, y trombocitopenia , que puede provocar hemorragia . [ cita necesaria ]
Toxicidad: pancreatitis , leucopenia , trombocitopenia, anemia , alteraciones gastrointestinales, estomatitis , conjuntivitis , neumonitis , fiebre y dermatitis , eritrodisestesia palmar-plantar . En raras ocasiones, se ha informado mielopatía después de dosis altas o de la administración intratecal frecuente de Ara-C. [8]
Cuando se utiliza en protocolos designados como dosis altas, la citarabina puede causar disfunción cerebral y cerebelosa, toxicidad ocular, toxicidad pulmonar, ulceración gastrointestinal grave y neuropatía periférica (raro). [ cita necesaria ]
Para prevenir los efectos secundarios y mejorar la eficacia terapéutica, se han evaluado diversos derivados de estos fármacos (incluidos aminoácidos, péptidos, ácidos grasos y fosfatos), así como diferentes sistemas de administración. [9]
El arabinósido de citosina combina una base de citosina con un azúcar arabinosa . Es un agente antimetabólico con el nombre químico de 1β-arabinofuranosilcitosina . Ciertas esponjas , donde originalmente se encontraron compuestos similares, utilizan azúcares arabinósidos para la defensa química. [10] El arabinósido de citosina es lo suficientemente similar a la desoxicitosina humana como para incorporarse al ADN humano, pero lo suficientemente diferente como para matar la célula. El arabinósido de citosina interfiere con la síntesis de ADN. Su modo de acción se debe a su rápida conversión en trifosfato de arabinósido de citosina , que daña el ADN cuando el ciclo celular se mantiene en la fase S (síntesis de ADN). Por lo tanto , las células que se dividen rápidamente y que requieren la replicación del ADN para la mitosis son las más afectadas. El arabinósido de citosina también inhibe tanto el ADN [11] como las ARN polimerasas y las enzimas nucleótido reductasa necesarias para la síntesis de ADN. La citarabina es el primero de una serie de medicamentos contra el cáncer que alteraron el componente de azúcar de los nucleósidos . Otros medicamentos contra el cáncer modifican la base. [12]
La citarabina a menudo se administra mediante infusión intravenosa continua, que sigue a una eliminación bifásica: una tasa de eliminación rápida inicial seguida de una tasa más lenta del análogo. [13] La citarabina se transporta al interior de la célula principalmente mediante hENT-1. [14] Luego es monofosforilado por la desoxicitidina quinasa y finalmente por la citarabina-5´-trifosfato, que es el metabolito activo que se incorpora al ADN durante la síntesis de ADN. [ cita necesaria ]
Se han informado varios mecanismos de resistencia. [15] La citarabina es rápidamente desaminada por la citidina desaminasa en el suero en el derivado de uracilo inactivo. La citarabina-5´-monofosfato es desaminada por la desoxicitidilato desaminasa, lo que da lugar al análogo inactivo de uridina-5´-monofosfato. [16] Citarabina-5´-trifosfato es un sustrato para SAMHD1 . [17] Además, se ha demostrado que SAMHD1 limita la eficacia de la citarabina en pacientes. [18]
Cuando se usa como antiviral , la citarabina-5´-trifosfato funciona inhibiendo la síntesis de ADN viral. [19] La citarabina es capaz de inhibir la replicación del virus del herpes y del virus vaccinia en las células durante el cultivo de tejidos. Sin embargo, el tratamiento con citarabina sólo fue eficaz para la infección por herpesvirus en un modelo murino. [ cita necesaria ]
En ratones, Ara-CTP (citarabina-5'-trifosfato) bloquea la consolidación de la memoria, pero no la memoria a corto plazo, de un evento condicionante de miedo contextual. [20] Se propuso que el bloqueo de la consolidación de la memoria se debía a la inhibición por parte de Ara-CTP de la vía de unión de extremos no homólogos del ADN . [20] Por lo tanto, la rotura transitoria del ADN seguida de la unión de extremos no homólogos parecen ser pasos necesarios en la formación de una memoria a largo plazo de un evento. [ cita necesaria ]
El aislamiento de nucleótidos que contienen arabinosa de la esponja caribeña Cryptotheca crypta (ahora Tectitethya crypta ) junto con la comprensión de que estos compuestos podrían actuar como terminadores de la cadena de síntesis de ADN llevaron a la exploración de estos nuevos nucleótidos como posibles terapias anticancerígenas. [21] La citarabina fue sintetizada por primera vez en 1959 por Richard Walwick, Walden Roberts y Charles Dekker en la Universidad de California, Berkeley . [22]
Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos en junio de 1969 y Upjohn lo comercializó inicialmente en los Estados Unidos con la marca Cytosar-U. [ cita necesaria ]
También se conoce como ara-C (arabinofuranosil citidina). [23]
