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CHECK2 (Chequeo 2)

CHEK2 ( Checkpoint kinase 2 ) es un gen supresor de tumores que codifica la proteína CHK2 , una serina-treonina quinasa . CHK2 está involucrada en la reparación del ADN , la detención del ciclo celular o la apoptosis en respuesta al daño del ADN. Las mutaciones del gen CHEK2 se han relacionado con una amplia gama de cánceres . [5]

Ubicación del gen

El gen CHEK2 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 22, en la posición 12.1. Su ubicación en el cromosoma 22 se extiende desde el par de bases 28.687.742 hasta el par de bases 28.741.904. [5]

Estructura de la proteína

La proteína CHEK2, codificada por el gen CHEK2, es una serina treonina quinasa . La proteína consta de 543 aminoácidos y los siguientes dominios :

El dominio SCD contiene múltiples motivos SQ/TQ que sirven como sitios de fosforilación en respuesta al daño del ADN . El sitio más notable y frecuentemente fosforilado es Thr68. [6]

En su estado inactivo, la CHK2 aparece como un monómero. Sin embargo, en caso de daño del ADN, la fosforilación de la SCD provoca la dimerización de la CHK2 . La Thr68 fosforilada (ubicada en la SCD) interactúa con el dominio FHA para formar el dímero . Después de que la proteína se dimeriza, la KD se activa mediante autofosforilación. Una vez que la KD se activa, el dímero de la CHK2 se disocia. [6]

Función y mecanismo

El gen CHEK2 codifica la proteína quinasa de punto de control 2 (CHK2), que actúa como supresor tumoral . CHK2 regula la división celular y tiene la capacidad de evitar que las células se dividan demasiado rápido o de manera descontrolada. [5]

Cuando el ADN sufre una rotura de doble cadena, CHK2 se activa. Específicamente, la proteína de la familia de las fosfatidilinositol quinasas activadas por daño del ADN ( PIKK ) ATM fosforila el sitio Thr68 y activa CHK2. [6] Una vez activada, CHK2 fosforila objetivos posteriores, incluidas las fosfatasas CDC25 , responsables de desfosforilar y activar las quinasas dependientes de ciclina (CDK). Por lo tanto, la inhibición de CHK2 de las fosfatasas CDC25 evita la entrada de la célula en mitosis . Además, la proteína CHK2 interactúa con varias otras proteínas, incluida p53 (p53). La estabilización de p53 por CHK2 conduce a la detención del ciclo celular en la fase G1 . Además, se sabe que CHK2 fosforila el factor de transcripción del ciclo celular E2F1 y la proteína de leucemia promielocítica (PML) involucrada en la apoptosis (muerte celular programada). [6]

Asociación con el cáncer

La proteína CHK2 desempeña un papel fundamental en el punto de control del daño del ADN. Por ello, las mutaciones del gen CHEK2 se han considerado causas de una amplia variedad de cánceres.

En 1999, se descubrió que las variaciones genéticas de CHEK2 correspondían a la susceptibilidad hereditaria al cáncer. [7]

Bell et al. (1999) descubrieron tres mutaciones de la línea germinal CHEK2 en cuatro familias con síndrome de Li-Fraumeni (LFS) y 18 familias similares a Li-Fraumeni (LFL). Desde el momento de este descubrimiento, dos de las tres variantes (una deleción en el dominio de la quinasa en el exón 10 y una mutación sin sentido en el dominio FHA en el exón 3) se han vinculado con la susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama y a otros tipos de cáncer. [8]

Más allá de las especulaciones iniciales, el cribado de pacientes con síndrome de Li-Fraumeni y síndrome de Li-Fraumeni no ha revelado variantes individuales sin sentido o muy raras en el gen CHEK2. Además, la deleción del dominio de la quinasa en el exón 10 se ha encontrado rara entre los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni y síndrome de Li-Fraumeni. La evidencia de estos estudios sugiere que CHEK2 no es un gen de predisposición al síndrome de Li-Fraumeni. [8]

Cáncer de mama

Las mutaciones hereditarias en el gen CHEK2 se han relacionado con ciertos casos de cáncer de mama . En particular, la eliminación de un único nucleótido de ADN en la posición 1100 en el exón 10 (1100delC) produce una versión no funcional de la proteína CHK2, truncada en el dominio de la quinasa. La pérdida de la función normal de la proteína CHK2 conduce a una división celular descontrolada, daño acumulado al ADN y, en muchos casos, desarrollo de tumores . [5] La mutación CHEK2*1100del se observa con mayor frecuencia en individuos de ascendencia de Europa del Este y del Norte. Dentro de estas poblaciones, la mutación CHEK2*1100delC se observa en 1 de cada 100 a 1 de cada 200 individuos. Sin embargo, en América del Norte la frecuencia se reduce a 1 de cada 333 a 1 de cada 500. La mutación está casi ausente en España y la India. [9] Los estudios muestran que un CHEK2 1100delC corresponde a un riesgo dos veces mayor de cáncer de mama y a un riesgo diez veces mayor de cáncer de mama en hombres. [10]

Una mutación de CHEK2 conocida como variante I157T del dominio FHA en el exón 3 también se ha relacionado con el cáncer de mama, pero con un riesgo menor que la mutación CHEK2*1100delC. Se estima que la fracción de cáncer de mama atribuida a esta variante es de alrededor del 1,2 % en los EE. UU. [8]

Se han encontrado dos mutaciones más del gen CHEK2, CHEK2*S428F, una sustitución de aminoácidos en el dominio de la quinasa en el exón 11 y CHEK2*P85L, una sustitución de aminoácidos en la región N-terminal (exón 1) en la población judía asquenazí . [9] También se ha descrito la sugerencia de una mutación fundadora hispana. [11]

Otros tipos de cáncer

Se han encontrado mutaciones en CHEK2 en casos de cáncer hereditario y no hereditario. Los estudios vinculan la mutación con casos de cáncer de próstata , pulmón , colon , riñón y tiroides . También se han establecido vínculos con ciertos tumores cerebrales y osteosarcoma . [5]

A diferencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 , las mutaciones CHEK2 no parecen causar un riesgo elevado de cáncer de ovario . [10] Sin embargo, se ha descrito una asociación de gran efecto en todo el genoma para el cáncer de pulmón escamoso para una variante rara en CHEK2 (p.Ile157Thr, rs17879961, OR = 0,38). [12]

Mitosis

CHEK2 regula la progresión del ciclo celular y el ensamblaje del huso durante la maduración de los ovocitos de ratón y el desarrollo embrionario temprano . [13] [14] Aunque CHEK2 es un efector descendente de la quinasa ATM que responde principalmente a las roturas de doble cadena, también puede ser activado por la quinasa ATR (ataxia-telangiectasia y relacionada con Rad3) que responde principalmente a las roturas de una sola cadena. En ratones, CHEK2 es esencial para la vigilancia del daño del ADN en la meiosis femenina . La respuesta de los ovocitos al daño por rotura de doble cadena del ADN implica una jerarquía de vías en la que la quinasa ATR envía señales a CHEK2 que luego activa las proteínas p53 y p63 . [15]

En la mosca de la fruta Drosophila , la irradiación de las células de la línea germinal genera roturas de doble cadena que resultan en la detención del ciclo celular y la apoptosis . El ortólogo de CHEK2 de Drosophila, mnk, y el ortólogo de p53, dp53, son necesarios para gran parte de la muerte celular observada en la ovogénesis temprana cuando se produce la selección de ovocitos y la recombinación meiótica. [16]

Interacciones

Se ha demostrado que CHEK2 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000183765 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029521 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .