Cerberus es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CER1 . [5] [6] Cerberus es una molécula de señalización que contribuye a la formación de la cabeza, el corazón y la asimetría izquierda-derecha de los órganos internos. Este gen varía ligeramente de una especie a otra, pero sus funciones generales parecen ser similares.
Cerberus es secretado por el endodermo visceral anterior y bloquea la acción de BMP, Nodal y Wnt, secretadas por el nódulo primitivo, lo que permite la formación de una región de cabeza. Esto se logra inhibiendo la formación de mesodermo en esta región. [7] Xenopus Cerberus hace que se secrete una proteína que es capaz de inducir la formación de una cabeza ectópica. [8] Los experimentos de derribo han ayudado a explicar el papel de Cerberus tanto en la formación de la cabeza como en la simetría izquierda y derecha. Estos experimentos han demostrado que Cerberus ayuda a evitar que Nodal cruce al lado derecho del embrión en desarrollo, lo que permite que se forme la asimetría izquierda y derecha. [9] Esta es la razón por la que la expresión incorrecta de Cerberus puede hacer que el corazón se pliegue en la dirección opuesta durante el desarrollo. [10] Cuando Cerberus es "derribado" y BMP y Wnt se regulan al alza, la cabeza no se forma. Otros experimentos con ratones a los que se les había “eliminado” este gen no mostraron defectos en la cabeza, lo que sugiere que es la combinación de la regulación positiva de BMP y Wnt junto con la ausencia de Cerberus lo que causa este defecto. [11] Para el corazón, Cerberus es uno de los varios factores que inhiben a Nodal para iniciar la diferenciación cardiomiogénica [12] [13]
La familia de genes Cerberus produce muchas proteínas de señal diferentes que participan de forma antagónica en el establecimiento de patrones anteroposteriores y de izquierda a derecha en embriones de vertebrados. [14]
Cerberus es un inhibidor de la vía de señalización de TGF beta secretada durante la fase de gastrulación de la embriogénesis . Cerberus (Cer) es un gen que codifica una citocina (una proteína de señalización secretada) importante para la inducción y formación del corazón y la cabeza en vertebrados. [15] [16] [7] El gen Cerberus codifica un polipéptido que tiene 270 aminoácidos de longitud y se expresa en el dominio anterior de una gástrula en la capa del endodermo. [17] Cerberus también juega un papel importante como molécula inhibidora, lo cual es importante para la inducción adecuada de la cabeza. Cerberus inhibe las proteínas proteína morfogenética ósea 4 (BMP4), Xnr1 y Xwnt8.
Este gen codifica una citocina miembro de la superfamilia de los nudos de cistina , caracterizada por nueve cisteínas conservadas y una región de nudos de cisteína. Las citocinas relacionadas con Cerberus, junto con Dan y DRM/Gremlin , representan un grupo de antagonistas de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) que pueden unirse directamente a las BMP e inhibir su actividad. [5]
En el desarrollo embrionario humano , Cerberus y la proteína codificada por GREM3 inhiben a NODAL en la vía de señalización de Wnt durante la formación de las capas germinales. En concreto, Cerberus y GREM3 actúan como antagonistas de Nodal en la región anterior del embrión en desarrollo, bloqueando su expresión y deteniendo la progresión del nodo primitivo . Los ortólogos del gen que codifica Cerberus (CER1) se conservan en otros mamíferos no roedores, lo que indica que Cerberus tiene funciones similares en otros vertebrados. [18]
Se llevó a cabo un experimento de supresión de genes en Xenopus , en el que se redujo la cantidad de Cerberus expresada inhibiendo la traducción. También se aumentaron las concentraciones de las proteínas que Cerberus inhibe (BMP4, Xnr1, Xwnt8). También se demostró que la disminución de la traducción de Cerberus por sí sola no era suficiente para inhibir la formación de las estructuras de la cabeza. Mientras que el aumento de solo BMP4, Xnr1, Xwnt8 condujo a defectos en la formación de la cabeza, el aumento de BMP4, Xnr1, Xwnt8 y la disminución de Cerberus bloquearon juntos la formación de la cabeza. Este experimento de supresión de genes mostró la necesidad de las funciones inhibidoras de Cerberus en la formación de las estructuras de la cabeza. Es muy posible que, aunque Cerberus sea necesario para la inducción de una cabeza, sus acciones inhibidoras puedan desempeñar un papel más importante para garantizar que la cabeza se desarrolle correctamente. [11]
La sobreexpresión o sobreabundancia de Cerberus se asocia con el desarrollo de cabezas ectópicas . Estas estructuras adicionales similares a cabezas pueden contener características variables de una cabeza normal (ojo u ojos, cerebro, notocorda) dependiendo de la proporción de Cerberus sobreabundante con otras proteínas asociadas con el desarrollo anterior que Cerberus inhibe (Wnt, Nodal y BMP). Si solo se bloquea Nodal, se formará una sola cabeza pero con anomalías como ciclopía . Si tanto Nodal como BMP o Wnt y BMP se inhiben lo suficiente, se formarán estructuras ectópicas anormales similares a cabezas. La inhibición de las tres proteínas por Cerberus es necesaria para el desarrollo de cabezas ectópicas completas. [7]
Se expresa en el endodermo anterior , pero puede variar dorsal y ventralmente entre especies. Por ejemplo, en los anfibios, Cerberus se expresa en el endodermo dorsal anterior y en los ratones se expresa en el endodermo visceral anterior. [11]
La formación de patrones anteroposteriores por parte de Cerberus se logra al actuar como antagonista de las moléculas de señalización nodal , bmp y wnt en la región anterior del embrión vertebrado durante la gastrulación. Los experimentos de eliminación de genes en los que Cerberus fue parcialmente reprimido muestran una disminución en la formación de las estructuras de la cabeza. En los experimentos en los que se disminuyó la actividad de Cerberus y se aumentaron las señales wnt, bmp y nodal, los embriones carecieron por completo de estructuras de la cabeza y solo desarrollaron estructuras del tronco. Estos experimentos sugieren que se requiere un equilibrio de estas moléculas de señalización para el desarrollo adecuado de las regiones anterior y posterior. [9]
Cerberus también participa en el establecimiento de la asimetría izquierda-derecha, que es fundamental para la fisiología normal de un vertebrado. Al bloquear el nodo en el lado derecho del embrión, las concentraciones de nodo permanecen altas solo en el lado izquierdo del embrión y la cascada nodal no puede activarse en el lado derecho. Debido a que la asimetría izquierda-derecha es tan vital, Cerberus trabaja junto con los cilios nodales que empujan las moléculas de señal que determinan el lado izquierdo hacia el lado izquierdo del embrión para garantizar que el eje izquierda-derecha se establezca correctamente. Los experimentos de expresión incorrecta muestran que la falta de expresión de Cerberus en el lado derecho puede provocar situs inversus y malformaciones cardiovasculares. [19]
Cerberus desempeña un papel vital en el desarrollo del corazón y la diferenciación del mesodermo cardíaco a través de la activación de la molécula de señalización Nodal . La actividad de Nodal y Wnt se ve antagonizada en el endodermo , lo que da como resultado señales difusibles de Cerberus. Más específicamente, Nodal inhibe que ciertas células se unan a la cardiogénesis mientras que simultáneamente activa células. Las células que responden a Nodal producen Cerberus en el endodermo subyacente, lo que provoca el desarrollo del corazón en las células adyacentes. Los experimentos de supresión de Cerberus redujeron la cardiomiogénesis endógena y la inducción de corazón ectópico. [12] El bloqueo de Nodal conduce a la inducción de genes cardiogénicos a través de la remodelación de la cromatina. [13] El corazón se desarrolla de forma asimétrica utilizando el patrón de izquierda-derecha inducido por Cerberus, que crea una mayor concentración de moléculas de señalización en el lado izquierdo. Los experimentos que inhibieron a Cerberus llevaron a una pérdida de la polaridad izquierda-derecha del corazón, que se demostró mediante la expresión bilateral de genes específicos del lado izquierdo. [20]
Durante la inducción cardíaca en mamíferos, un homólogo de mamíferos, Cer1, se asocia con la supresión coordinada de los miembros de la superfamilia TGFbeta Nodal y BMP. Esto induce el factor 60c asociado a Brahma (Baf60c), una de las tres variantes de Baf60 (a, b y c) que se ensamblan mutuamente de forma exclusiva en el complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF . El bloqueo de Nodal y BMP también induce los factores de transcripción específicos del linaje Gata4 y Tbx5, que interactúan con Baf60c. En conjunto, estas proteínas redirigen SWI/SNF para activar el programa cardíaco de expresión génica. [13] La inactivación dirigida de otro homólogo, Cerberus like-2 (Cerl2), en el ratón conduce a hiperplasia cardíaca del ventrículo izquierdo y disfunción sistólica. [21]
La vía de señalización nodal, incluyendo a Cerberus, está conservada evolutivamente. Se teoriza que el intestino fue el primer órgano asimétrico en desarrollarse, pero en los vertebrados modernos, la mayoría de los órganos internos muestran asimetría. Mientras que la vía nodal se encuentra en deuteróstomos y protóstomos , se ha teorizado que un ancestro común propuesto llamado Urbilateria es el progenitor de todos los animales bilateralmente simétricos. [22] Los únicos protóstomos que poseen Nodal son los moluscos (incluyendo caracoles), mientras que la gran mayoría de los deuteróstomos poseen esta vía de señalización. [23] Cerberus está presente en la vía de señalización de anfioxo , un cordado temprano. [24] Como resultado, es probable que la mayoría de los vertebrados posean Cerberus o moléculas análogas (como Coco en ranas, Dand5 en ratones y caronte en pez cebra). [23] Cabe destacar que los pollos carecen de los mecanismos dependientes de los cilios de la distribución de Nodal, pero Nodal y Cerberus siguen siendo una parte integral de su desarrollo asimétrico de LR. [25] Los cerdos también carecen de este mecanismo ciliar, pero ambas especies dependen de una bomba de iones para lograr la distribución de LR de Nodal. [23] El papel de Cerberus (y moléculas análogas) en esta vía es unirse a Nodal de manera inhibitoria.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .