La celivarona es un fármaco experimental que se está probando para su uso en la terapia antiarrítmica farmacológica . [1] La arritmia cardíaca es cualquier anomalía en la actividad eléctrica del corazón. Las arritmias varían de leves a graves, y a veces provocan síntomas como palpitaciones , mareos , desmayos e incluso la muerte. [2] Pueden manifestarse como una frecuencia cardíaca lenta ( bradicardia ) o rápida ( taquicardia ) , y pueden tener un ritmo regular o irregular. [2]
Las causas de las arritmias cardíacas son numerosas, desde cambios estructurales en el sistema de conducción (los nódulos sinoauricular y auriculoventricular , o sistema de His-Purkinje) y el músculo cardíaco , [2] hasta mutaciones en los genes que codifican los canales iónicos del corazón . El movimiento de iones, en particular Na + , Ca2 + y K + , provoca despolarizaciones de las membranas celulares en las células del nódulo, que luego se transmiten a las células del músculo cardíaco para inducir la contracción. Después de la despolarización, los iones se mueven de nuevo a sus ubicaciones originales, lo que lleva a la repolarización de la membrana y la relajación. [3] Las interrupciones en el flujo de iones afectan la capacidad del corazón para contraerse alterando el potencial de membrana en reposo, lo que afecta la capacidad de la célula para conducir o transmitir un potencial de acción (PA) , o al afectar la velocidad o la fuerza de la contracción. [3]
Los cambios moleculares específicos involucrados en las arritmias dependen de la naturaleza del problema. Las mutaciones del canal iónico pueden alterar la conformación de la proteína , y así cambiar la cantidad de corriente que fluye a través de estos canales. Debido a los cambios en los aminoácidos y los dominios de unión, las mutaciones también pueden afectar la capacidad de estos canales para responder a los cambios fisiológicos en la demanda cardíaca. [4] Las mutaciones que resultan en la pérdida de la función de los canales de K + pueden resultar en una repolarización retardada de las células del músculo cardíaco. De manera similar, la ganancia de función de los canales de Na + y Ca 2+ resulta en una repolarización retardada y una sobrecarga de Ca 2+ que causa un aumento de la unión de Ca 2+ a la troponina C cardíaca , más interacciones actina - miosina y causando un aumento de la contractilidad , respectivamente. [3] Las mutaciones causan muchas condiciones arrítmicas, incluyendo fibrilación auricular (FA) , aleteo auricular (AFl) y fibrilación ventricular (V-Fib) . [5] [6] [7] Las arritmias también pueden ser inducidas por la actividad alterada del nervio vago y la activación de los receptores adrenérgicos β 1 . [8]
La celivarona es un derivado no yodado del benzofurano , estructuralmente relacionado con la amiodarona , un fármaco comúnmente utilizado para tratar arritmias. [1] La celivarona tiene potencial como agente antiarrítmico, atribuible a su mecanismo de acción multifactorial; bloqueando los canales de Na + , Ca2 + tipo L y muchos tipos de K + ( I Kr , I Ks , I KACh e I K v 1.5 ), además de inhibir los receptores β 1 , todo ello de manera dependiente de la dosis. [1] [9] Se desconocen los mecanismos por los cuales la celivarona modifica el flujo de iones a través de estos canales, pero los corazones demuestran intervalos PQ más largos y un acortamiento celular disminuido, indicativo de canales de Ca2 + tipo L bloqueados , corriente máxima deprimida con cada potencial de acción sin cambios en el potencial de membrana en reposo , causado por canales de Na + bloqueados , y mayor duración del potencial de acción debido a bloqueos de los canales de K + . [1] [10] Por lo tanto, se describe que la celivarona tiene propiedades antiarrítmicas de clase I, II, III y IV. [1] [10]
La celivarona muestra cierta selectividad auricular, lo que sugiere que puede ser más eficaz para tratar arritmias auriculares como la fibrilación auricular y el aleteo auricular. [1] [9] [10] [11] Estas afecciones se caracterizan por frecuencias auriculares rápidas, 400-600 lpm para la fibrilación auricular y 150-300 lpm para el aleteo auricular. [2] Los estudios han demostrado que la celivarona es capaz de realizar cardioversión, manteniendo ritmos cardíacos sinusales normales , [1] [10] siendo eficaz en la fibrilación auricular hipocalémica , vasotónica e inducida por estiramiento, así como en la fibrilación ventricular isquémica y por reperfusión. [10] Dado que afecta a múltiples canales iónicos, también se muestra prometedor en el tratamiento de formas genéticas de arritmia causadas por varias mutaciones de canales iónicos. [1] [10]
La celivarona puede ser una terapia antihipertensiva eficaz , ya que inhibe la hipertensión inducida tanto por angiotensina II como por fenilefrina en perros, a pesar de no tener afinidad por estos receptores. [1] La fibrilación auricular es especialmente común en adultos hipertensos [2], por lo que es deseable un solo fármaco para combatir ambos problemas. La naturaleza no yodada de la celivarona significa que se eliminan los efectos secundarios nocivos sobre la tiroides que se observan comúnmente con la terapia con amiodarona, lo que hace que el fármaco sea una alternativa atractiva. [1] [10] Una mayor biodisponibilidad oral , una duración de acción más corta y una menor acumulación en los tejidos corporales también son beneficios de la celivarona. [1] [10] Actualmente, se están realizando dos estudios para determinar si los efectos observados en los modelos animales son reproducibles en una población humana. [12] [13]