Dronedarona , vendida bajo la marca Multaq , es un medicamento antiarrítmico de clase III desarrollado por Sanofi-Aventis . [ cita requerida ] Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en julio de 2009. [ cita requerida ] Además de estar indicado en arritmias , se recomendó como una alternativa a la amiodarona para el tratamiento de la fibrilación auricular y el aleteo auricular en personas cuyos corazones han regresado al ritmo normal o que se someten a terapia farmacológica o tratamiento de descarga eléctrica, es decir, cardioversión de corriente continua (DCCV) para mantener el ritmo normal. [ cita médica requerida ] Es un fármaco antiarrítmico de clase III . [ 4 ] La etiqueta de la FDA incluye una afirmación de reducir la hospitalización, pero no de reducir la mortalidad, ya que no se demostró una reducción de la mortalidad en el programa de desarrollo clínico. [ 5 ] Un ensayo del fármaco en insuficiencia cardíaca se detuvo ya que un análisis provisional mostró un posible aumento de las muertes por insuficiencia cardíaca, en personas con insuficiencia cardíaca congestiva de moderada a grave. [ 6 ]
La etiqueta de la FDA para dronedarona incluye una advertencia enmarcada que indica que dronedarona está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca clase IV de NYHA , insuficiencia cardíaca clase II y III de NYHA con una descompensación reciente que requiera hospitalización o derivación a una clínica especializada en insuficiencia cardíaca, o con fibrilación auricular permanente". [2] Dronedarona también se asocia con casos raros de daño hepático grave, incluida insuficiencia hepática. [7]
Está aprobado como medicamento genérico . [8]
La dronedarona se ha denominado un "bloqueador multicanal". [ cita requerida ] Sin embargo, no está claro qué canal(es) desempeñan un papel fundamental en su éxito. [9] Por lo tanto, las acciones de la dronedarona a nivel celular son controvertidas, y la mayoría de los estudios sugieren una inhibición de múltiples corrientes de potasio salientes, incluido el rectificador retardado rápido, el rectificador retardado lento y el rectificador entrante activado por ACh. [10] También se cree que reduce la corriente entrante rápida de Na y los canales de Ca de tipo L. [ cita médica necesaria ] Se demostró que la reducción de la corriente de K en algunos estudios se debía a la inhibición del canal K-ACh o las proteínas de unión a GTP asociadas. [9] La reducción de la corriente de K+ en un 69% condujo a un aumento de la duración del AP y a un aumento de los períodos refractarios efectivos, por lo que se demostró que suprime el potencial de marcapasos del nódulo SA y devuelve a los pacientes a un ritmo cardíaco normal. [10] En un ensayo europeo, el tiempo promedio hasta la recurrencia de una arritmia fue de 41 días en el grupo placebo frente a 96 días en el grupo dronedarona (resultados similares obtenidos en el ensayo no europeo, 59 y 158 días respectivamente). [11]
Químicamente, la dronedarona es un derivado del benzofurano relacionado con la amiodarona , un antiarrítmico popular . [ cita médica necesaria ] El uso de amiodarona está limitado por la toxicidad debido a su alto contenido de yodo ( fibrosis pulmonar , enfermedad de la tiroides ), así como por la enfermedad hepática . [ cita médica necesaria ] En la dronedarona, las fracciones de yodo no están presentes, lo que reduce los efectos tóxicos en la tiroides y otros órganos. [ cita médica necesaria ] Se agrega un grupo metilsulfonamida para reducir la solubilidad en grasas (lipofobicidad) y así reducir los efectos neurotóxicos. [ 5 ]
La dronedarona muestra una actividad antiarrítmica de clase III similar a la de la amiodarona in vitro [12] y en ensayos clínicos. [6] El fármaco también parece exhibir actividad en cada una de las 4 clases antiarrítmicas de Vaughan-Williams. [13]
La dronedarona es menos lipofílica que la amiodarona, tiene un volumen de distribución mucho menor y una vida media de eliminación de 13 a 19 horas, lo que contrasta con la vida media de la amiodarona de varias semanas. [2] [14] Como resultado de estas características farmacocinéticas, la dosificación de dronedarona puede ser menos complicada que la de amiodarona. [ cita médica necesaria ]
Los ensayos clínicos han comparado la dronedarona con placebo y con amiodarona, por su capacidad para reducir la fibrilación auricular, para reducir la mortalidad general y por causas cardíacas, y por sus efectos adversos, incluyendo el exceso de mortalidad. [5] [9] La dronedarona es un fármaco antiarrítmico de clase III no yodado que ayuda a los pacientes a volver al ritmo sinusal normal . [ cita médica necesaria ] También se sabe que este tratamiento para la FA reduce la mortalidad asociada y las hospitalizaciones en comparación con otros agentes antiarrítmicos similares . [15]
En los ensayos EURIDIS y ADONIS en fibrilación auricular (2007), la dronedarona fue significativamente más eficaz que el placebo para mantener el ritmo sinusal, sin diferencias en la función pulmonar y tiroidea a corto plazo. [16]
Sin embargo, en el estudio ANDROMEDA (2007), la dronedarona duplicó la tasa de mortalidad en comparación con el placebo, y el ensayo se detuvo prematuramente. [6] ANDROMEDA incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva moderada a grave, una población de pacientes relativamente más enfermos. [ cita médica necesaria ]
En un ensayo posterior sobre fibrilación auricular , ATHENA, con 4628 sujetos, la dronedarona fue significativamente más eficaz que el placebo en la reducción del criterio de valoración compuesto de primera hospitalización debido a eventos cardiovasculares o muerte. [17] Hubo una reducción significativa en la tasa de muerte cardiovascular, pero no en la tasa de muerte por cualquier causa. [5] Un análisis post-hoc posterior de los resultados de ATHENA mostró una reducción significativa en la tasa de accidente cerebrovascular. [15]
Los pacientes asignados aleatoriamente a dronedarona tenían más probabilidades de desarrollar bradicardia y prolongación del intervalo QT (pero solo 1 caso de Torsades ). [ cita médica necesaria ] Las náuseas, la diarrea, el sarpullido y la elevación de la creatinina también fueron más comunes en el grupo de dronedarona. [ cita médica necesaria ]
El ensayo PALLAS (2011) se detuvo por cuestiones de seguridad debido al hallazgo de que "la dronedarona aumentó las tasas de insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular y muerte por causas cardiovasculares en pacientes con fibrilación auricular permanente que estaban en riesgo de sufrir eventos vasculares importantes". [18] Posteriormente, la FDA agregó una advertencia de recuadro negro que indicaba que el riesgo de muerte, accidente cerebrovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva se duplicaba en pacientes con fibrilación auricular permanente. [ cita médica requerida ]
La dronedarona se ha probado en algunos ensayos como una forma de mejorar la tasa de éxito de la cardioversión eléctrica. [ cita médica necesaria ] En uno de esos ensayos de la Administración de Veteranos se utilizó para preparar a los pacientes para la conversión eléctrica al ritmo sinusal. [ cita médica necesaria ] En el estudio ATHENA, el 25% de los pacientes comenzaron a tomar dronedarona antes de la cardioversión . [17] Los resultados de un estudio aleatorizado recientemente concluido (ELECTRA) pueden aclarar la seguridad y las modalidades ideales del uso de dronedarona en el momento de la cardioversión. [19]
La dronedarona, que originalmente se presentó como una solicitud de nuevo fármaco en 2005, fue revisada y recomendada para su aprobación en marzo de 2009 por un Comité Asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). [20] La FDA aprobó la dronedarona en julio de 2009. [ cita requerida ]
Health Canada fue el segundo organismo regulador importante en aprobar el medicamento, dando su aprobación en agosto de 2009. [ cita requerida ] La aprobación es para "el tratamiento de pacientes con antecedentes o fibrilación auricular actual para reducir su riesgo de hospitalización cardiovascular debido a esta condición". [21]
En septiembre de 2009, la Agencia Europea de Medicamentos emitió un resumen de opinión positiva sobre la dronedarona, recomendando a la Comisión Europea conceder una autorización de comercialización en la Unión Europea. [22]
En julio de 2019, el departamento de farmacia de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) patentó un nuevo fármaco llamado poyendarona. [23] Se desarrolló modificando la molécula de dronedarona para eliminar su tendencia a causar arritmia ventricular . [24] [25]
