Las células espumosas , también llamadas macrófagos cargados de lípidos , son un tipo de células que contienen colesterol . Estas pueden formar una placa que puede provocar aterosclerosis y desencadenar un infarto de miocardio y un accidente cerebrovascular . [1] [2] [3]
Las células espumosas son células cargadas de grasa con un fenotipo similar al de los macrófagos M2 . Contienen lipoproteínas de baja densidad (LDL) y se pueden detectar rápidamente examinando una placa grasa con un microscopio después de que se extrae del cuerpo. [4] Se denominan así porque las lipoproteínas le dan a la célula un aspecto espumoso. [5]
A pesar de su relación con las enfermedades cardiovasculares, puede que no sean intrínsecamente peligrosas. [6]
Algunas células espumosas se derivan de células musculares lisas y presentan un fenotipo limitado similar al de los macrófagos. [7] [8] [9]
La formación de células espumosas se desencadena por una serie de factores, incluida la captación descontrolada de lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificadas, la regulación positiva de la esterificación del colesterol y el deterioro de los mecanismos asociados con la liberación de colesterol. [2] Las células espumosas son un componente significativo de las lesiones ateroscleróticas, que se forman cuando las células derivadas de monocitos circulantes se reclutan al sitio de la lesión aterosclerótica o a los depósitos de grasa en las paredes de los vasos sanguíneos. [10] El reclutamiento se ve facilitado por las moléculas P-selectina y E-selectina , la molécula de adhesión intercelular 1 ( ICAM-1 ) y la molécula de adhesión celular vascular 1 ( VCAM-1 ). [11]
En respuesta a las señales de reclutamiento inflamatorio, los monocitos son capaces de penetrar la pared arterial a través de la migración transendotelial, como pueden hacerlo incluso en arterias sanas. Una vez en el espacio subendotelial , los procesos de inflamación inducen la diferenciación de los monocitos en macrófagos maduros . [11] Los macrófagos son entonces capaces de internalizar lipoproteínas modificadas como βVLDL (lipoproteína beta de muy baja densidad), AcLDL (lipoproteína de baja densidad acetilada) y OxLDL (lipoproteína de baja densidad oxidada) a través de su unión a los receptores scavenger (SRs) como CD36 y SR-A en la superficie del macrófago. [2] Estos receptores scavenger actúan como " receptores de reconocimiento de patrones " (PRR's) en los macrófagos y son responsables de reconocer y unirse a oxLDL, que a su vez promueve la formación de células espumosas a través de la internalización de estas lipoproteínas. [12]
La endocitosis , la fagocitosis y la pinocitosis de las fosas recubiertas también son responsables de la internalización de las lipoproteínas. [13] Una vez internalizadas, las lipoproteínas eliminadas se transportan a los endosomas o lisosomas para su degradación, por lo que los ésteres de colesterilo (CE) se hidrolizan a colesterol libre no esterificado (FC) por la lipasa ácida lisosomal (LPL). El colesterol libre se transporta al retículo endoplásmico donde se reesterifica por ACAT1 (acil-CoA: colesterol aciltransferasa 1) y posteriormente se almacena como gotas de lípidos citoplasmáticos. Estas gotas son responsables de la apariencia espumosa del macrófago y, por lo tanto, del nombre de células espumosas. [2] En este punto, las células espumosas pueden degradarse a través de la desesterificación y secreción de colesterol, o pueden promover aún más el desarrollo de células espumosas y la formación de placa, un proceso que depende del equilibrio del colesterol libre y el colesterol esterificado. [2]
El colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) (LDL-C, también conocido como colesterol “malo”) y, en particular, las formas modificadas de colesterol LDL, como el LDL oxidado, glucosilado o acetilado, se encuentran contenidas en una célula espumosa, un marcador de aterosclerosis. [3] La captación de LDL-C por sí sola no causa la formación de células espumosas; sin embargo, la internalización conjunta de LDL-C con LDL modificada en macrófagos puede dar lugar al desarrollo de células espumosas. La LDL modificada afecta el tráfico intracelular y el metabolismo de la LDL nativa, de modo que no es necesario modificar toda la LDL para la formación de células espumosas cuando los niveles de LDL son altos. [13]
El mantenimiento de las células espumosas y la posterior progresión de la acumulación de placa se debe a la secreción de quimiocinas y citocinas de los macrófagos y las células espumosas. Las células espumosas secretan citocinas proinflamatorias como las interleucinas: IL-1, IL-6; factor de necrosis tumoral (TNF); quimiocinas: ligando de quimiocinas 2, CCL5, ligando de quimiocina CXC 1 (CXCL1); así como factores de retención de macrófagos. [12] Los macrófagos dentro del área de la legión aterosclerótica tienen una capacidad reducida para migrar, lo que promueve aún más la formación de placa, ya que pueden secretar citocinas, quimiocinas, especies reactivas de oxígeno (ROS) y factores de crecimiento que estimulan la captación de lipoproteínas modificadas y la proliferación de células musculares lisas vasculares (VSMC). [11] [6] [14] Las VSMC también pueden acumular ésteres de colesterol. [6]
En la hiperlipidemia crónica , las lipoproteínas se agregan dentro de la íntima de los vasos sanguíneos y se oxidan por la acción de los radicales libres de oxígeno generados por los macrófagos o las células endoteliales. Los macrófagos engullen las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas por endocitosis a través de receptores depuradores, que son distintos de los receptores de LDL. La LDL oxidada se acumula en los macrófagos y otros fagocitos , que luego se conocen como células espumosas. [15] Las células espumosas forman las estrías grasas de las placas de ateroma en la túnica íntima de las arterias.
Las células espumosas no son peligrosas como tales, pero pueden convertirse en un problema cuando se acumulan en focos particulares creando así un centro necrótico de aterosclerosis . Si la capa fibrosa que impide que el centro necrótico se derrame en el lumen de un vaso se rompe, se puede formar un trombo que puede provocar émbolos que ocluyan vasos más pequeños. La oclusión de vasos pequeños produce isquemia y contribuye al accidente cerebrovascular y al infarto de miocardio , dos de las principales causas de muerte relacionada con enfermedades cardiovasculares. [6] Sin embargo, durante las primeras etapas de su patogénesis, también se ha observado que las células espumosas adoptan un fenotipo profibrótico en el que aumentan la estabilidad de una placa naciente a través de la regulación positiva de la vía del receptor X del hígado (LXR) y el aumento de la expresión de genes asociados a la matriz extracelular (ECM). [16]
Las células espumosas son muy pequeñas y solo se pueden detectar con exactitud examinando una placa grasa bajo un microscopio después de que se haya extraído del cuerpo, o más específicamente del corazón. La detección generalmente implica la tinción de secciones del seno o la arteria aórtica con Oil Red O (ORO) seguida de imágenes y análisis por computadora; o mediante tinción con Nile Red. Además, se puede utilizar la microscopía fluorescente o la citometría de flujo para detectar la captación de OxLDL cuando OxLDL ha sido marcada con perclorato de 1,1′-dioctadecil-3,3,3′3′-tetra-metilindocianuro (DiI-OxLDL). [4]
La autoinmunidad se produce cuando el cuerpo comienza a atacarse a sí mismo. El vínculo entre la aterosclerosis y la autoinmunidad son las células dendríticas plasmocitoides (pDC). Las PDC contribuyen a las primeras etapas de la formación de lesiones ateroscleróticas en los vasos sanguíneos mediante la liberación de grandes cantidades de interferones tipo 1 (INF). La estimulación de las pDC conduce a un aumento de los macrófagos presentes en las placas. Sin embargo, durante las últimas etapas de la progresión de la lesión, se ha demostrado que las pDC tienen un efecto protector al activar las células T y la función de las células Treg , lo que conduce a la supresión de la enfermedad. [17]
La degradación de las células espumosas o, más específicamente, la descomposición de los colesteroles esterificados, se ve facilitada por una serie de receptores y vías de eflujo. El colesterol esterificado de las gotitas de líquido citoplasmático se hidroliza una vez más a colesterol libre por la esterasa de colesterol ácida. El colesterol libre puede luego ser secretado desde el macrófago por el eflujo a los discos de ApoA1 y ApoE a través del receptor ABCA1 . Esta vía es utilizada generalmente por lipoproteínas modificadas o patológicas como AcLDL, OxLDL y βVLDL. El FC también puede ser transportado a un compartimento de reciclaje a través del eflujo a ApoA1 que contiene HDL (lipoproteínas de alta densidad) a través de la difusión acuosa o el transporte a través de los receptores SR-B1 o ABCG1 . Si bien esta vía también puede ser utilizada por lipoproteínas modificadas, el colesterol derivado de LDL solo puede utilizar esta vía para excretar FC. Las diferencias en las vías de excreción entre los tipos de lipoproteínas se deben principalmente a que el colesterol se segrega en diferentes áreas. [2] [6] [18]
Los macrófagos espumosos también se encuentran en enfermedades causadas por patógenos que persisten en el cuerpo, como Chlamydia , Toxoplasma o Mycobacterium tuberculosis . En la tuberculosis (TB), los lípidos bacterianos impiden que los macrófagos bombeen el exceso de LDL, lo que hace que se conviertan en células espumosas alrededor de los granulomas de tuberculosis en el pulmón. El colesterol constituye una rica fuente de alimento para las bacterias. A medida que los macrófagos mueren, la masa de colesterol en el centro del granuloma se convierte en una sustancia caseosa llamada caseum. [19]
Se pueden formar células espumosas alrededor de la silicona filtrada de los implantes mamarios. [20] Los macrófagos alveolares cargados de lípidos , también conocidos como células espumosas pulmonares, se observan en muestras de lavado broncoalveolar en algunas enfermedades respiratorias. [21]