La cefaloridina (o cefaloridina ) es un derivado semisintético de primera generación del antibiótico cefalosporina C. Es un antibiótico betalactámico , como la penicilina. Su estructura química contiene 3 cefemas , 4 grupos carboxilo y tres grupos metilo de piridinio.
La cefaloridina se utiliza principalmente en la práctica veterinaria. Es única entre las cefalosporinas porque existe como un zwitterión . [ no verificado en el cuerpo ]
Desde el descubrimiento de las cefalosporinas P, N y C en 1948, se han realizado numerosos estudios que describen la acción antibiótica de las cefalosporinas y la posibilidad de sintetizar derivados. La hidrólisis de la cefalosporina C, el aislamiento del ácido 7-aminocefalosporánico y la adición de cadenas laterales abrieron la posibilidad de producir varias cefalosporinas semisintéticas. En 1962, se introdujeron la cefalotina y la cefaloridina. [1]
La cefaloridina fue popular durante un breve período porque se toleraba por vía intramuscular y alcanzaba niveles más altos y sostenidos en sangre que la cefalotina. Sin embargo, se une a las proteínas en un grado mucho menor que la cefalotina . Debido a que también se absorbe mal después de la administración oral, el uso de este fármaco para humanos disminuyó rápidamente, especialmente desde que se introdujo la segunda generación de cefalosporinas en la década de 1970. [1] Hoy en día, se usa más comúnmente en la práctica veterinaria para tratar infecciones bacterianas leves a graves causadas por Staphylococcus aureus resistente a la penicilina y sensible a la penicilina, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis, Klebsiella, Clostridium diphtheriae, Salmonella y Shigella. [2] El interés en el estudio de las cefalosporinas fue provocado por algunas propiedades inusuales de la cefaloridina. Este antibiótico contrasta claramente con otras cefalosporinas y con las penicilinas estructuralmente relacionadas, ya que experimenta una secreción neta escasa o nula por el riñón de los mamíferos . Sin embargo, la cefaloridina es altamente citotóxica para el túbulo renal proximal, el segmento de la nefrona responsable de la secreción de aniones orgánicos, incluido el paraaminohipurato (PAH), así como los diversos antibióticos de penicilina y cefalosporina. La citotoxicidad de la cefaloridina se previene completamente con probenecid y varios otros inhibidores del transporte de aniones orgánicos, incluida la cefalotina, que es casi no tóxica. [3]
La cefaloridina es un compuesto de cefalosporina con grupos laterales piridinio-1-ilmetil y 2-tienilacetamido. El núcleo molecular, del que todas las cefalosporinas son derivados, es el ácido A3-7-aminocefalosporánico. Las conformaciones alrededor de los anillos de β-lactama son bastante similares al núcleo molecular de la penicilina, mientras que las del grupo carboxilo exocíclico a los anillos de dihidrotiazina y tiazolidina respectivamente son diferentes. [4]
La cefaloridina se puede sintetizar a partir de cefalotina y piridina por desacetilación. Esto se puede hacer calentando una mezcla acuosa de cefalotina, tiocianato, piridina y ácido fosfórico durante varias horas. Después de enfriar, diluir con agua y ajustar el pH con ácido mineral, precipita la sal de tiocianato de cefaloridina. Esta se puede purificar y convertir en cefaloridina mediante el ajuste del pH o por interacción con una resina de intercambio iónico. [5]
Antes de la década de 1970, la cefaloridina se utilizaba para tratar a pacientes con infecciones del tracto urinario. Además, este fármaco se ha utilizado con éxito en el tratamiento de diversas infecciones del tracto respiratorio inferior. La cefaloridina resultó muy eficaz para curar la neumonía neumocócica. Tiene una alta tasa de éxito clínico y bacteriológico en las infecciones estafilocócicas y estreptocócicas. [6]
La cefaloridina se absorbe fácilmente después de la inyección intramuscular y se absorbe mal en el tracto gastrointestinal. [7]
La vía de eliminación menor es la excreción biliar. Cuando la concentración sérica sanguínea es de 24 μg/mL, la concentración biliar correspondiente es de 10 μg/mL. En el líquido cefalorraquídeo, la concentración de cefaloridina es del 6 al 12% de la concentración en sangre y suero. La cefaloridina se distribuye bien en el hígado, la pared gástrica, los pulmones y el bazo y también se encuentra en heridas frescas una hora después de la inyección. La concentración en la herida disminuirá a medida que la herida se haga más antigua. Sin embargo, el fármaco penetra poco en el líquido cefalorraquídeo y se encuentra en una cantidad mucho menor en la corteza cerebral. [7]
Cuando se administra cefaloridina a mujeres embarazadas, el fármaco atraviesa la placenta. Las concentraciones de cefaloridina se pueden medir en el suero del recién nacido hasta 22 horas después del parto, y pueden alcanzar un nivel del 54% de la concentración en el suero materno. Cuando se administra una dosis intramuscular de 1 g, se produce un pico en la sangre del cordón umbilical después de 4 horas. En el líquido amniótico , la concentración tarda unas 3 horas en alcanzar su efecto antibacteriano. [6]
Las muestras de orina mostraron que no había otros metabolitos microbiológicamente activos, excepto la cefaloridina, y que la cefaloridina se excreta sin cambios. Se informó que el aclaramiento renal fue de 146 a 280 ml/min, el aclaramiento plasmático de 167 ml/min/1,73 m2 y el aclaramiento renal de 125 ml/min/1,73 m2. Se informó una vida media sérica de 1,1 a 1,5 horas y un volumen de distribución de 16 litros. [7]
No es posible realizar un análisis farmacocinético porque no se han publicado datos adecuados. Las propiedades fisicoquímicas son casi las mismas que las de otras cefalosporinas, por lo que la farmacocinética es comparable. [7]
La cefaloridina puede causar daño renal en humanos, ya que es absorbida activamente de la sangre por las células del túbulo proximal a través de un transportador de aniones orgánicos (OAT) en la membrana basolateral. Los aniones orgánicos son secretados a través de las células del túbulo proximal a través del transporte transcelular unidireccional. Los aniones orgánicos son absorbidos de la sangre hacia las células a través de la membrana basolateral y extruidos a través de la membrana del borde en cepillo hacia el líquido tubular. [8] La cefaloridina es un sustrato para OAT1 y, por lo tanto, puede transportarse a las células del túbulo proximal, que forman la corteza renal. [9] Sin embargo, los fármacos no pueden moverse fácilmente a través de la membrana luminal ya que es un zwitterión. El grupo catiónico (anillo de piridinio) del compuesto probablemente inhibe el eflujo a través de la membrana. [9] [10] Esto da como resultado una acumulación de cefaloridina en la corteza renal del riñón, causando daño y necrosis del segmento S2 del túbulo. [8] [9] Sin embargo, no hay efectos adversos sobre la función renal si los niveles séricos de cefaloridina se mantienen entre 20 y 80 μg/mL. [11]
La cefaloridina se excreta en la orina sin sufrir metabolismo . [12] Inhibe el transporte de iones orgánicos en el riñón. Este proceso es precedido por la peroxidación lipídica. A partir de entonces, probablemente una combinación de eventos, como la formación de un intermediario reactivo, un radical libre y la estimulación de la peroxidación lipídica, conducen al daño peroxidativo a las membranas celulares y mitocondrias. Todavía no está claro si la activación metabólica por citocromos P-450 , reordenamientos químicos, activación reductora o todas estas acciones están involucradas. [9]
Las hipótesis planteadas sobre el mecanismo de acción que provoca la toxicidad de la cefaloridina son:
Algunos síntomas causados por la cefaloridina son: asintomático , enzimuria, proteinuria , necrosis tubular , aumento del nivel de urea en sangre, anemia , aumento del nivel de iones de hidrógeno en sangre, fatiga , aumento de la presión arterial, aumento del nivel de electrolitos en sangre, disfunción renal, daño renal, deterioro del equilibrio hídrico corporal y deterioro del equilibrio electrolítico . [14]
Las complicaciones causadas por el uso de cefaloridina incluyen convulsiones, coma, insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal aguda y muerte. [14]
El daño a los riñones puede ser tratado mediante la eliminación de la toxina del cuerpo, el control y el apoyo de la función renal (diálisis si es necesario) y, en casos graves, el trasplante de riñón. La terapia de apoyo en la fase aguda puede realizarse mediante el control de líquidos, electrolitos y la hipertensión. El tratamiento a largo plazo incluye el control de la función renal, el control estricto de la presión arterial alta. Además, el tratamiento dietético puede incluir el control de proteínas y sodio, la hidratación adecuada y la restricción de fosfato y potasio. En caso de insuficiencia renal crónica , el tratamiento dietético también incluye agonistas de la eritropoyetina (ya que la anemia está asociada con la insuficiencia renal crónica), quelantes de fosfato (en caso de hiperfosfatemia), suplementos de calcio, suplementos de vitamina D y bicarbonato de sodio (para corregir el trastorno ácido-base). [14]