El canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L, subunidad alfa 1D (también conocido como Ca v 1.3 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CACNA1D . [5] Los canales Ca v 1.3 pertenecen a la familia Ca v 1, que forman corrientes de calcio de tipo L y son sensibles a la inhibición selectiva por dihidropiridinas (DHP).
Estructura y función
Representación esquemática de la subunidad alfa de los VDCC que muestra los cuatro dominios homólogos, cada uno con seis subunidades transmembrana. Los bucles P están resaltados en rojo, las subunidades S4 están marcadas con un signo más, que indica carga positiva.
Los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) son selectivamente permeables a los iones de calcio , lo que media el movimiento de estos iones dentro y fuera de las células excitables. En el potencial de reposo , estos canales están cerrados, pero cuando el potencial de membrana se despolariza , estos canales se abren. La afluencia de iones de calcio en la célula puede iniciar una gran variedad de procesos dependientes del calcio, incluida la contracción muscular , la expresión génica y la secreción . Los procesos dependientes del calcio se pueden detener reduciendo los niveles de calcio intracelular, lo que, por ejemplo, se puede lograr mediante bombas de calcio . [6]
Los canales de calcio dependientes de voltaje son multiproteínas compuestas por subunidades α1, β, α2δ y γ. La subunidad principal es α1, que forma el poro de selectividad, el sensor de voltaje y el aparato de compuerta de los VDCC. En los canales Ca v 1.3, la subunidad α1 es α1D. Esta subunidad diferencia los canales Ca v 1.3 de otros miembros de la familia Ca v 1, como el predominante y mejor estudiado Ca v 1.2 , que tiene una subunidad α1C. La importancia de la subunidad α1 también significa que es el objetivo principal de los bloqueadores de los canales de calcio, como las dihidropiridinas . Las subunidades β, α2δ y γ restantes tienen funciones auxiliares.
La subunidad α1 tiene cuatro dominios homólogos , cada uno con seis segmentos transmembrana. Dentro de cada dominio homólogo, el cuarto segmento transmembrana (S4) tiene carga positiva, a diferencia de los otros cinco segmentos hidrofóbicos . Esta característica permite que S4 funcione como sensor de voltaje. Las subunidades alfa-1D pertenecen a la familia Ca v 1, que se caracteriza por corrientes de calcio de tipo L. Específicamente, las subunidades α1D confieren corrientes de Ca 2+ de activación de bajo voltaje e inactivación lenta , ideales para funciones fisiológicas particulares como la liberación de neurotransmisores en las células ciliadas internas de la cóclea .
Las propiedades biofísicas de los canales Ca v 1.3 están estrechamente reguladas por un dominio modulador C-terminal (CTM), que afecta tanto la dependencia del voltaje de la activación como la inactivación dependiente de Ca 2+ . [7] Los Ca v 1.3 tienen una baja afinidad por DHP y se activan en potenciales de membrana subumbral, lo que los hace ideales para un papel en el marcapasos cardíaco . [8]
Regulación
Empalme alternativo
El empalme alternativo postranscripcional de Ca v 1.3 es un mecanismo regulador extenso y vital. El empalme alternativo puede afectar significativamente las propiedades de activación del canal. Comparable al empalme alternativo de las transcripciones de Ca v 1.2, que confiere especificidad funcional, [9] recientemente se ha descubierto que el empalme alternativo, particularmente en el extremo C, afecta las propiedades farmacológicas de Ca v 1.3. [10] [11] Sorprendentemente, se han reportado diferencias de hasta 8 veces en la sensibilidad a la dihidropiridina entre isoformas empalmadas alternativamente. [12] [13]
Retroalimentación negativa
Los canales Ca v 1.3 están regulados por retroalimentación negativa para lograr la homeostasis del Ca 2+ . Los iones de calcio son un segundo mensajero crítico , intrínseco a la transducción de señales intracelulares . Se estima que los niveles de calcio extracelular son 12000 veces mayores que los niveles intracelulares. Durante los procesos dependientes del calcio, el nivel intracelular de calcio aumenta hasta 100 veces. Es de vital importancia regular este gradiente de calcio, sobre todo porque los niveles altos de calcio son tóxicos para la célula y pueden inducir apoptosis .
La calmodulina (CaM) unida a Ca 2+ interactúa con Ca v 1.3 para inducir la inactivación dependiente de calcio (CDI). Recientemente, se ha demostrado que la edición de ARN de las transcripciones de Ca v 1.3 es esencial para la CDI. [14] Contrariamente a lo esperado, la edición de ARN no solo atenúa la unión de CaM, sino que debilita la preunión de la calmodulina libre de Ca 2+ (apoCaM) a los canales. El resultado es que la CDI se puede ajustar continuamente mediante cambios en los niveles de CaM.
Importancia clínica
Audiencia
Los canales Ca v 1.3 se expresan ampliamente en humanos. [15] Cabe destacar que su expresión predomina en las células pilosas internas de la cóclea (CCI). Se ha demostrado mediante experimentos de fijación de parche que los canales Ca v 1.3 son esenciales para el desarrollo normal de las CCI y la transmisión sináptica . [16] Por lo tanto, los canales Ca v 1.3 son necesarios para una audición adecuada. [17]
Células cromafines
Los canales Ca v 1.3 se expresan densamente en las células cromafines . La activación de bajo voltaje y la inactivación lenta de estos canales los hacen ideales para controlar la excitabilidad en estas células. La secreción de catecolaminas de las células cromafines es particularmente sensible a las corrientes de tipo L, asociadas con Ca v 1.3. Las catecolaminas tienen muchos efectos sistémicos en múltiples órganos. Además, los canales de tipo L son responsables de la exocitosis en estas células. [18]
Neurodegeneración
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común , en la que la muerte de las células productoras de dopamina en la sustancia negra del mesencéfalo conduce a una función motora deteriorada, tal vez mejor caracterizada por el temblor . Evidencias recientes sugieren que los canales de Ca 2+ de tipo L Ca v 1.3 contribuyen a la muerte de neuronas dopaminérgicas en pacientes con enfermedad de Parkinson. [8] La actividad basal de estas neuronas también depende de los canales de Ca 2+ de tipo L , como Ca v 1.3. La actividad de marcapasos continua impulsa transitorios de calcio somático y dendrítico intracelular permanentes, lo que parece hacer que las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra sean vulnerables a los estresores que contribuyen a su muerte. Por lo tanto, la inhibición de los canales de tipo L, en particular Ca v 1.3, es protectora contra la patogénesis del Parkinson en algunos modelos animales. [8] [19] Un ensayo clínico de fase III (STEADY-PD III, archivado el 7 de abril de 2019 en Wayback Machine ) que probó esta hipótesis en pacientes con Parkinson temprano no logró demostrar eficacia para retardar la progresión del Parkinson. [20]
La inhibición de Ca v 1.3 se puede lograr utilizando bloqueadores de los canales de calcio, como las dihidropiridinas (DHP). Estos fármacos se utilizan desde hace décadas para tratar la hipertensión arterial y la angina. Esto se debe a sus potentes propiedades vasorrelajantes, que están mediadas por la inhibición de los canales de calcio de tipo L de Ca v 1.2 en el músculo liso arterial. [15] Por lo tanto, las reacciones hipotensoras (y el edema de las piernas) se consideran efectos secundarios limitantes de la dosis cuando se utilizan DHP para inhibir el canal de Ca v 1.3 en el cerebro. [21] Ante esta cuestión, se han realizado intentos para descubrir bloqueadores selectivos del canal de Ca v 1.3. Se ha afirmado que un candidato es un inhibidor potente y altamente selectivo de Ca v 1.3. Este compuesto, 1-(3-clorofenetil)-3-ciclopentilpirimidina-2,4,6-(1 H ,3 H ,5 H )-triona , se presentó como candidato para el futuro tratamiento del Parkinson. [22] Sin embargo, su selectividad y potencia no pudieron ser confirmadas en dos estudios independientes de otros dos grupos. [23] Uno de ellos incluso informó cambios en la compuerta inducidos por este fármaco, que indican efectos activadores del canal en lugar de bloqueadores. [24]
Cáncer de próstata
Evidencias recientes de experimentos de inmunotinción muestran que CACNA1D se expresa en gran medida en cánceres de próstata en comparación con tejidos prostáticos benignos. El bloqueo de los canales de tipo L o la supresión de la expresión génica de CACNA1D suprimió significativamente el crecimiento celular en células de cáncer de próstata. [25] Es importante reconocer que esta asociación no representa un vínculo causal entre altos niveles de proteína α1D y cáncer de próstata. Se necesita más investigación para explorar el papel de la sobreexpresión del gen CACNA1D en el crecimiento de células de cáncer de próstata.
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