Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El receptor 2 de cisteinil leucotrienos , también denominado CYSLTR2 , es un receptor de cisteinil leucotrienos (LT) (ver leucotrienos#Cisteinil leucotrienos ). CYSLTR2, al unirse a estos cisteinil LT (CysLT; a saber, LTC4 , LTD4 y, en mucha menor medida, LTE4 ) contribuye a mediar diversas reacciones alérgicas y de hipersensibilidad en humanos. Sin embargo, el primer receptor descubierto para estas CsLT, el receptor 1 de cisteinil leucotrienos (CysLTR1), parece desempeñar un papel importante en la mediación de estas reacciones. [5] [6] [7]
Gene
El gen humano CysLTR2 se asigna al brazo largo del cromosoma 13 en la posición 13q14, una región cromosómica que durante mucho tiempo se ha relacionado con el asma y otras enfermedades alérgicas. [8] El gen consta de cuatro exones con todos los intrones ubicados en la región 5' UTR de los genes y toda la región codificante ubicada en el último exón. ' CysLTR2 codifica una proteína compuesta de 347 aminoácidos y muestra sólo una modesta similitud con el gen CysLTR1 en el sentido de que su proteína comparte sólo un 31% de identidad de aminoácidos con la proteína CysLTR1. [9] [10] [11]
Receptor
El ARNm de CySLTR2 se coexpresa junto con CysLRR1 en eosinófilos y plaquetas de la sangre humana , y en mastocitos tisulares , macrófagos , células epiteliales de las vías respiratorias y células endoteliales vasculares . También se expresa sin CysLTR1 en todo el corazón, incluidas las células de Purkinje , la glándula suprarrenal y el cerebro, así como algunas células endoteliales vasculares, epiteliales de las vías respiratorias y del músculo liso. [10] [11] [12] [13]
CysLTR2, similar a CysLTR1, es un receptor acoplado a proteína G que se une y cuando se une a sus ligandos CysLT activa la subunidad alfa Gq y/o la subunidad Ga de su proteína G acoplada, según el tipo de célula. Actuando a través de estas proteínas G y sus subunidades, CysLTR1 unido al ligando activa una serie de vías que conducen a la función celular (consulte la función de la subunidad alfa Gq y la función de la subunidad Ga para obtener más detalles); el orden de potencia de los cysLT para estimular CysLTR2 es LTD4=LTC4>LTE4 y LTE4 probablemente carece de potencia suficiente para tener mucha actividad que opere a través de CysLTR1 in vivo. En comparación, las potencias estimulantes de estos CysLT para CysLTR1 son LTD4>LTC4>LTE4 y LTD4 muestra una potencia 10 veces mayor en CysLTR1 que en CysLTR2. [10] [11] Quizás relacionado con esta diferencia en las sensibilidades de CysLT, las células que coexpresan CysLTR2 y CysLTR1 pueden exhibir una menor sensibilidad a LTD4 que las células que expresan solo CysLTR1; en consecuencia, se ha sugerido que CysLTR2 amortigua las actividades de CysLTR1. [14]
Además de CysLTR1, GPR99 (también denominado receptor de oxoglutarato o, a veces, CysLTR3) parece ser un receptor importante para CysLT, particularmente para LTE4: los CystLT muestran potencias relativas de LTE4>LTC4>LTD4 para estimular las células portadoras de GPR99 y GPR99. Los ratones con deficiencia de β-β exhiben una pérdida dependiente de la dosis de las respuestas de permeabilidad vascular en la piel a LTE4 pero no a LTC4 o LTD4. [10] [15] [16]
Otros estudios sobre células modelo para alergia han definido GPR17 (también denominado receptor de nucleótido de uracilo/cisteinil leucotrieno) como un receptor no solo de nucleótidos de uracilo sino también de CysLT, teniendo CysLT las siguientes potencias LTD4>LTC4>LTE4 para estimular las células portadoras de GPR17. . Sin embargo, estudios recientes que también trabajan con células modelo involucradas en la alergia encuentran que las células portadoras de GPR17 no responden a estos CysLT (o nucleótidos de uracilo). Más bien, encuentran que: a) las células que expresan los receptores CysLTR1 y GPR17 exhiben una marcada reducción en la unión y respuesta a LTD4 y b) los ratones que carecen de GPR17 son hipersensibles a la igE en un modelo de anafilaxia cutánea pasiva. Estos últimos estudios concluyen que GPR17 actúa para inhibir CysLTR1. [14] Finalmente, y en sorprendente contraste con estos estudios, estudios repetidos sobre tejidos neurales encuentran que las células progenitoras de oligodendrocitos expresan GPR17 y responden a través de este receptor a LTC4, LTD4 y ciertas purinas (ver GPR17#Función ).
Inhibidores de CysLTR2
Hasta el momento no existen inhibidores selectivos de CysLTR2 que estén en uso clínico (consulte la sección Importancia clínica a continuación). Sin embargo, se informa que Gemilukast (ONO-6950) inhibe tanto CysLTR1 como CysLTR2. Actualmente, el fármaco se está evaluando en ensayos de fase II para el tratamiento del asma. [17]
Polimorfismo CysLTR2
El polimorfismo en el gen CysLTR2 que resulta en una sustitución de un solo aminoácido, M201V (es decir, el aminoácido metionina cambiado por valina en la posición 201 de la proteína CysLTR2) se ha asociado negativamente en las pruebas de desequilibrio de transmisión con la herencia del asma en poblaciones separadas de: a) blancos y afroamericanos de 359 familias con alta prevalencia de asma en Dinamarca y Minnesota, EE. UU., y b) 384 familias con alta prevalencia de asma de la Red Internacional de Genética del Asma. La variante M201V CysLTR2 muestra una menor capacidad de respuesta a LTD4, lo que sugiere que esta hiporrespuesta es la base de su efecto protector de la transmisión del asma. [18] [19] Una variante del polimorfismo del gen -1220A>C (es decir, nucleótido adenina sustituida por citosina en la posición 1220 aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción) en el intrón III, la región aguas arriba de CysLTR2, se ha asociado significativamente con el desarrollo de asma en un japonés. población; No se ha determinado el impacto de este polimorfismo en la expresión o producto de los genes. [9] Estos resultados sugieren que CYSLTR2 contribuye a la etiología y el desarrollo del asma y que los medicamentos dirigidos a CYSLTR2 pueden funcionar de una manera diferente a los de los antagonistas de CYSLTR1. [9]
Significación clínica
La activación de CysLTR2 inducida por CysLT induce muchas de las mismas respuestas in vitro de células involucradas en reacciones alérgicas, así como las respuestas alérgicas in vivo en modelos animales, como la inducida por CysLTR1 inducida por CysLT (consulte Receptor 1 de cisteinil leucotrieno #Receptor . [ 11] Sin embargo, CysLT2 requiere concentraciones 10 veces mayores de LTD4, el cysLT más potente para CysLTR1, para activar CysLTR2. Además, las respuestas alérgicas y de hipersensibilidad en humanos y modelos animales se reducen significativamente con el tratamiento crónico con Montelukast , Zafirlukast y Pranlukast . , fármacos que son antagonistas selectivos del receptor de CysLTR1 pero no de CysLTR2. [20] [21] [22] [23] Los modelos de reacciones alérgicas en ratones con deficiencia de Cysltr2 así como en una línea de mastocitos humanos indican que Cysltr2 de ratón y su El homólogo CysLTR2 actúa para inhibir Cysltr1 y CysLTR1, respectivamente, y por lo tanto sugiere que CysLTR2 puede inhibir de manera similar CysLTR1 en enfermedades alérgicas humanas . inhibidores.
Ver también
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enlaces externos
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .