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CD20

El antígeno de linfocitos B CD20 o CD20 se expresa en la superficie de todas las células B comenzando en la fase pro-B ( CD45 R+, CD117 +) y aumentando progresivamente su concentración hasta la madurez. [5]

En humanos, el CD20 está codificado por el gen MS4A1 . [6] [7]

Este gen codifica un miembro de la familia de genes 4A que atraviesa la membrana . Los miembros de esta naciente familia de proteínas se caracterizan por características estructurales comunes y límites de empalme intrón / exón similares y muestran patrones de expresión únicos entre las células hematopoyéticas y los tejidos no linfoides. Este gen codifica una molécula de superficie de los linfocitos B que desempeña un papel en el desarrollo y diferenciación de las células B en células plasmáticas . Este miembro de la familia está localizado en 11q12, entre un grupo de miembros de la familia. El corte y empalme alternativo del gen humano MS4A1 da como resultado al menos tres variantes de transcripción (1 a 3) que codifican la misma proteína. [7] Las variantes 1 y 2 están mal traducidas debido a marcos de lectura abiertos inhibidores en sentido ascendente y estructuras de tallo-bucle dentro de sus regiones 5' no traducidas . La abundancia relativa de la variante 3 competente para la traducción, a diferencia de las variantes 1 y 2 mal traducidas, puede ser un determinante clave de los niveles de CD20 en células B humanas normales y malignas y sus respuestas a las inmunoterapias dirigidas por CD20 . [8]

Función

La proteína no tiene ningún ligando natural conocido [9] y su función es permitir una respuesta inmune óptima de las células B, específicamente contra los antígenos T-independientes. [10] Se sospecha que actúa como un canal de calcio en la membrana celular . CD20 se induce en el contexto de interacciones microambientales mediante la señalización de quimiocinas CXCR4 /SDF1 ( CXCL12 ) y la función molecular de CD20 se ha relacionado con la propensión a la señalización del receptor de células B (BCR) en este contexto. [11]

Expresión

CD20 se expresa en todas las etapas del desarrollo de las células B excepto en la primera y la última; está presente desde las células pro-B tardías hasta las células de memoria , pero no en las células pro-B tempranas ni en los blastos plasmáticos ni en las células plasmáticas . [12] [13] Se encuentra en los linfomas de células B , la leucemia de células pilosas , la leucemia linfocítica crónica de células B y las células madre del cáncer de melanoma . [14]

La inmunohistoquímica se puede utilizar para determinar la presencia de CD20 en células en secciones de tejido histológico . Debido a que CD20 permanece presente en las células de la mayoría de las neoplasias de células B y está ausente en neoplasias de células T de apariencia similar , puede ser muy útil en el diagnóstico de afecciones como los linfomas y las leucemias de células B. Sin embargo, la presencia o ausencia de CD20 en dichos tumores no es relevante para el pronóstico, siendo la progresión de la enfermedad prácticamente la misma en ambos casos. A veces también se encuentran células CD20 positivas en casos de enfermedad de Hodgkins , mieloma y timoma . [15]

El anticuerpo FMC7 ( Flinders Medical C entre) parece reconocer una variante conformacional de CD20 [ 16] [17] también conocida como antígeno FMC7 . [18]

Significación clínica

CD20 es el objetivo de los anticuerpos monoclonales rituximab , ocrelizumab , obinutuzumab , ofatumumab , ibritumomab tiuxetan , tositumomab y ublituximab , que son todos agentes activos en el tratamiento de todos los linfomas de células B , leucemias y enfermedades autoinmunes mediadas por células B.

El mAB anti-CD20 ofatumumab ( Genmab ) fue aprobado por la FDA en octubre de 2009 para la leucemia linfocítica crónica .

El mAB anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) fue aprobado por la FDA en noviembre de 2013 para la leucemia linfocítica crónica .

Ocrelizumab fue aprobado por la FDA en marzo de 2017 para la esclerosis múltiple como el primer tratamiento de la forma primaria progresiva de EM. Los ensayos clínicos en artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico se interrumpieron en 2010 debido a un riesgo de seguridad relacionado con una infección. [19]

Aunque los ensayos de fase II para el uso de Rituximab en la encefalomielitis miálgica mostraron resultados prometedores, estos no pudieron replicarse en un ensayo controlado aleatorio de gran tamaño [20] y los resultados preliminares de un ensayo de fase III fueron negativos. [21]

Otras terapias con anticuerpos anti-CD20 en desarrollo (ensayos clínicos de fase II o III en 2008) incluyen:

Células B, CD20 y diabetes mellitus.

Se ha determinado un vínculo entre las células B del sistema inmunológico y la diabetes mellitus . [24] En casos de obesidad , la presencia de tejidos grasos que rodean los principales sistemas de órganos del cuerpo produce necrosis celular e insensibilidad a la insulina a lo largo del límite entre ellos. Con el tiempo, el contenido de las células grasas que, de otro modo, habrían sido digeridos por la insulina, pasan al torrente sanguíneo. Una respuesta inflamatoria que moviliza tanto las células T como las B da como resultado la creación de anticuerpos contra estas células, lo que hace que respondan menos a la insulina mediante un mecanismo aún desconocido y promueve la hipertensión , la hipertrigliceridemia y la arteriosclerosis , características distintivas del síndrome metabólico. . Los ratones obesos a los que se les administraron anticuerpos CD-20 anti-células B, sin embargo, no respondieron menos a la insulina y, como resultado, no desarrollaron diabetes mellitus ni síndrome metabólico, siendo el mecanismo propuesto que los anticuerpos anti-CD20 convirtieron los anticuerpos de células T en anticuerpos anti-CD20. disfuncional y, por lo tanto, incapaz de causar insensibilidad a la insulina mediante una respuesta autoinmune modulada por anticuerpos de células B. La protección proporcionada por el anti-CD-20 duró aproximadamente cuarenta días (el tiempo que tarda el cuerpo en reponer su suministro de células B), después de los cuales fue necesaria la repetición para restaurarla. Por lo tanto, se ha argumentado que la diabetes mellitus debe reclasificarse como una enfermedad autoinmune en lugar de puramente metabólica y centrar su tratamiento en la modulación del sistema inmunológico. [25]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000024673 - Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

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