El ligando 18 de quimiocina (motivo CC) (CCL18) es una pequeña citocina que pertenece a la familia de quimiocinas CC . Las funciones de CCL18 se han estudiado en profundidad en el laboratorio , sin embargo, los efectos fisiológicos de la molécula en organismos vivos han sido difíciles de caracterizar porque no existe una proteína similar en roedores que pueda estudiarse. El receptor de CCL18 se ha identificado en humanos recientemente, lo que ayudará a los científicos a comprender el papel de la molécula en el cuerpo.
La CCL18 es producida y secretada principalmente por el sistema inmunitario innato y tiene efectos principalmente en el sistema inmunitario adaptativo . Anteriormente se conocía como quimiocina regulada por activación pulmonar (PARC), quimiocina 1 de células dendríticas (DC) (DC-CK1), quimiocina CC asociada a la activación alternativa de macrófagos 1 (AMAC-1) y proteína inflamatoria de macrófagos 4 (MIP-4).
El gen de CCL18 es más similar a CCL3 . [3] CCL18 se encuentra en el cromosoma 17 , junto con muchas otras proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP). El gen en sí tiene 3 exones y 2 intrones ; pero, a diferencia de otras quimiocinas , CCL18 incluye 2 pseudoexones (exones que no aparecen en el péptido final) en el primer intrón. [4] Debido a estos pseudoexones, se cree que CCL18 surgió como resultado de un evento de fusión genética entre genes codificantes de proteínas similares a CCL3 y adquirió una función diferente con el tiempo debido a la acumulación de mutaciones . [4] [5] CCL18 es una proteína de 89 aminoácidos de longitud, con una secuencia de señalización peptídica de 20 aminoácidos de longitud (para señalar su secreción) en el extremo N' que se escinde en el retículo endoplásmico en una proteína madura de 69 aminoácidos de longitud. [3]
La CCL18 es producida principalmente por células presentadoras de antígenos del sistema inmune innato . Estas células incluyen células dendríticas , monocitos y macrófagos . [7] [8] [9] No se sabe que las células T ni las células B produzcan CCL18. [7] Su producción está regulada positivamente en estas células por IL-10 , IL-4 e IL-13 , que son citocinas que favorecen una respuesta de tipo T-helper 2 y generalmente están involucradas en la inmunidad humoral o en la inmunosupresión . La presencia de IFN-gamma , una citocina de respuesta de tipo T-helper 1 importante para la inmunidad mediada por células , reduce la producción de CCL18. [10] Además, la CCL18 es inducida por fibroblastos , específicamente por la inducción de colágeno producido por fibroblastos, que es importante en la curación y reparación de tejidos. [9] Finalmente, CCL18 se expresa de forma constitutiva y elevada en los pulmones, lo que sugiere que CCL18 desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis.
Las quimiocinas se clasifican como un tipo especial de citocina que está involucrada en el tráfico de células inmunes. CCL18 en particular tiene algunas funciones quimiotácticas para el sistema inmune innato, pero sus funciones están involucradas principalmente con el reclutamiento del sistema inmune adaptativo. CCL18 está involucrado en atraer células T vírgenes, [11] células T reguladoras , [7] [12] células T colaboradoras 2, [13] células dendríticas inmunosupresoras e inmaduras, [7] [10] basófilos, [13] y células B (vírgenes y efectoras). [6] Las células T reguladoras que CCL18 atrae no son células T reguladoras clásicas; estas células no expresan FoxP3 como lo hacen la mayoría de las células T reguladoras, y en cambio ejercen específicamente sus funciones inmunosupresoras no antigénicas secretando IL-10. [9] Se cree que estas células reclutadas mantienen la homeostasis en condiciones saludables.
Los receptores clásicos para las quimiocinas son los receptores acoplados a proteína G (GPCR), que tienen 7 regiones transmembrana . Siguiendo esta tendencia, se pensó que el receptor de CCL18 probablemente también es un GPCR. Sin embargo, durante mucho tiempo, el receptor fisiológico no se ha encontrado hasta muy recientemente. Hasta la fecha, hay tres receptores que se han propuesto para CCL18: PITPNM3 , GPR30 y CCR8 . PITPNM3 es un receptor CCL18, pero PITPNM3 solo se expresa en células de cáncer de mama y no en células T ni células B, y la unión de PITPNM3-CCL8 induce la señalización mediada por Pyk2 y Src , una vía de señalización relacionada con el cáncer y la posterior metástasis del cáncer de mama. [14] [15] También se informa que GPR30 se une a CCL18, pero la unión de CCL18 no induce quimiotaxis; En cambio, la unión de CCL18 a GPR30 bloquea tanto la activación de GPR30 por sus ligandos naturales como reduce la capacidad de activación dependiente de CXCL12 de las células B de leucemia linfocítica aguda . [16] CCR8 es el receptor descubierto más recientemente para CCL18, y los efectos de las interacciones CCR8-CCL18 parecen ser fisiológicos, ya que la unión de CCL18 a CCR8 induce la quimiotaxis de las células Th2. [17] Además, la unión de CCL18 es competitiva con el ligando previamente descrito de CCR8, CCL1 , lo que sugiere además que CCL18 se une fisiológicamente con CCR8. [17] ) Una mayor elucidación del papel de CCR8 en las patologías mediadas por CCL18 permitiría una mejor comprensión de la función de CCL18 en estas enfermedades.
La CCL18 tiene una gran cantidad de funciones que se han caracterizado in vitro e in vivo . Curiosamente, la CCL18 parece desempeñar un papel tanto en la activación del sistema inmunitario como en la inducción de la tolerancia y la homeostasis en condiciones de estado estable.
La producción de CCL18 es inducida por citocinas de tipo T-helper 2, concretamente IL-4 e IL-13. Junto con el hecho de que CCL18 se expresa en gran medida en pacientes con asma alérgica [18] y otras enfermedades de hipersensibilidad, [6] CCL18 parece desempeñar un papel importante para generar y mantener una respuesta de tipo T-helper 2 (Th2). Además, la adición de CCL18 como adyuvante para una vacuna contra la malaria ha demostrado eficacia, tal vez al reclutar células inmunes al sitio de vacunación. [19] Finalmente, CCL18 es expresado por células dendríticas en el centro germinal de los ganglios linfáticos inflamados y recluta células B vírgenes para la presentación de antígenos . [20] Tal vez la expresión aberrante de CCL18 esté involucrada en la generación de una respuesta Th2 crónica, que conduce al asma o la artritis.
Además de los efectos inmunoactivadores, la CCL18 también tiene fuertes efectos inmunosupresores. La CCL18 induce a las células dendríticas inmaduras a diferenciarse en células dendríticas inmunosupresoras capaces de producir CCL18, que atraen a las células T, suprimen la función de las células T efectoras y generan células T reguladoras mediante la secreción de grandes cantidades de IL-10. [10] [21] Además, la exposición de los macrófagos a la CCL18 hace que maduren en el espectro #M2, lo que promueve la inmunosupresión y la curación. [9]
La expresión aberrante de CCL18 se observa en muchas enfermedades y se cree que estos patrones de expresión anormales desempeñan un papel clave en estas enfermedades. [6] Esta tabla muestra una lista de todas las enfermedades en las que está involucrado CCL18.
La enfermedad más conocida en la que interviene CCL18 es el cáncer de mama, donde CCL18 induce metástasis de células de cáncer de mama al unirse a PITPNM3. [15] Tal vez CCL18, en los cánceres de mama, esté actuando como una citocina inmunosupresora al generar células T reguladoras, generar células dendríticas y macrófagos inmunosupresores y reclutar células T efectoras para estas células dendríticas y macrófagos para abolir sus funciones anticancerígenas y permitir que el cáncer escape del sistema inmunológico.
La CCL18 se expresa en gran medida en la hipersensibilidad mediada por T-helper 2 y en enfermedades autoinmunes , como el asma y la artritis . [13] La CCL18 se expresa en niveles mucho más altos en pacientes alérgicos en comparación con los pacientes sanos y responde de forma agresiva a antígenos inocuos. [13] Los pacientes alérgicos también tenían mayores cantidades de células T activadas en los pulmones, lo que sugiere que el reclutamiento de estas células por parte de CCL18 contribuye a la hipersensibilidad. Además de las hipersensibilidades pulmonares, estos patrones también se observaron en pacientes con dermatitis . [6] Además, también se observó un patrón similar en pacientes con artritis, donde las células dendríticas expresaron CCL18 en tasas mucho más altas en los pacientes afectados. [22] Sin embargo, en la artritis, tal vez el aumento de CCL18 sea un intento de suprimir las células T-helper 1 efectoras que son autorreactivas.