Las células épsilon (células ε) son uno de los cinco tipos de células endocrinas que se encuentran en regiones del páncreas llamadas islotes de Langerhans . [1] Las células épsilon producen la hormona grelina que induce el hambre. Fueron descubiertas por primera vez en ratones. En los humanos, estas células componen menos del 1% de todas las células de los islotes. Están conectadas por uniones estrechas que permiten la impermeabilidad a los compuestos solubles en agua. [2]
Los investigadores que estudiaron los islotes pancreáticos en ratones compararon el tejido pancreático de ratones normales durante el desarrollo con el de ratones knock out . [3] Encontraron que un páncreas de ratón normal incluye una población de células productoras de grelina. Antes de que se llevaran a cabo más investigaciones, se pensaba que los genes Nkx2.2 y Pax4 promueven la diferenciación celular de las células β , pero en su ausencia forman células ε. Esto se confirmó más tarde con los hallazgos de que en ausencia de los genes Nkx2.2 y Pax4 , las células β no se forman y son reemplazadas por células ε. En general, los hallazgos fueron que hay una población de células ε productoras de grelina en el páncreas del ratón, y que la eliminación de las células β productoras de insulina conduce a una enorme cantidad de células ε. Las células tienen forma redonda u ovalada y generalmente en el perímetro de los islotes, a veces con extensiones citoplasmáticas. [4] También se ha propuesto que las células ε son de un linaje celular similar a las células α y β, pero se ha descubierto que están más estrechamente relacionadas con las células α. Se han encontrado células ε en el páncreas de ranas Xenopus , peces gato y peces cebra, entre otros animales. Esto sugiere que esta célula de los islotes está conservada evolutivamente. Un estudio independiente utilizó la hibridación in situ para el ARNm de la grelina y concluyó de manera similar que existe una población de células de los islotes separada, previamente no reconocida, que son las células ε. Los investigadores esperan que su nuevo conocimiento sobre las células ε productoras de grelina ayude en el tratamiento terapéutico para bloquear la formación de células ε, lo que podría bloquear potencialmente una cascada celular que podría ayudar en el tratamiento de la diabetes tipo II . Estas células de los islotes también se están estudiando en el cáncer de páncreas, donde se espera que puedan actuar como marcadores de tumores previamente silenciosos.
En los páncreas fetales humanos, las células ε individuales se dispersan en el tejido exocrino primitivo y se observa que comienzan a agregarse en grupos después de la semana 13 de gestación . [5] Los niveles máximos de grelina se observan en la semana 14 de gestación. A partir de la semana 21 de gestación, se observan células ε alrededor de los islotes en desarrollo en humanos, formando una capa casi continua en el borde de los islotes. Las células ε se encuentran centralizadas en el páncreas fetal del ratón, y también se observan algunas en el estómago. [6] Estos resultados en el páncreas de ratones se descubrieron y confirmaron con el uso de microscopía confocal , que puede recopilar imágenes de muestras gruesas y excluir áreas fluorescentes fuera del plano focal. Estas células de los islotes son la principal fuente de grelina durante el desarrollo. Se ha descubierto que la grelina liberada por las células ε promueve el crecimiento y la proliferación celular al mismo tiempo que inhibe la apoptosis de las células beta pancreáticas en el páncreas humano. [5] Algunas células ε expresan citoqueratina 20 , un marcador de células de conductos y células precursoras de islotes, lo que indica que estas células de islotes se originan en el epitelio ductal. El desarrollo de estas células deriva del factor de transcripción Ngn3 . Los ratones con genes Nkx2.2 mutantes muestran un aumento de células ε. [4] A nivel celular, las células ε coproducen tanto NKX2-2 como ISL1 , pero no NKS6-1 y PAX6 como se había hipotetizado anteriormente. [5] Además, este tipo de células coproducen ISL1, que desempeña un papel en el desarrollo del mesénquima de la yema pancreática dorsal y la diferenciación del epitelio pancreático dorsal en células endocrinas. Un total de 36 genes están significativamente enriquecidos en las células ε que ayudan en la inhibición de proteinasa, el procesamiento de hormonas, la migración celular y la actividad inmune que las diferencia de las células α, β, δ y PP. [7] Además, las vesículas secretoras de las células ε (110 ± 3 nm) son mucho más pequeñas que las de las células α (185 ± 7 nm). [5] A diferencia de las otras células de los islotes pancreáticos, las células ε tampoco producen otras hormonas pancreáticas (insulina, glucagón, homeostática) y no expresan el péptido CART. Ejemplos de genes específicos que influyen en las células ε son el miembro 1 de la familia de la cadena larga de la acil-coenzima A sintetasa (ACSL1) y la defensina beta 1 . [7] Se cree que ACSL1 desempeña un papel en el procesamiento de la grelina, mientras que la defensina beta 1 produce una proteína que puede matar bacterias, virus y levaduras para regular la inmunidad. [5]Después del nacimiento, la cantidad de células ε disminuye y se vuelve escasa en la edad adulta. Los estudios realizados en ratones, jerbos del desierto y ratas de hielo africanas han arrojado resultados muy similares sobre este tema.
Los humanos son la única especie conocida que mantiene células ε productoras de grelina en el páncreas hasta la edad adulta. [7] Como resultado, existen dificultades para estudiar este tipo de células en adultos, ya que solo se puede observar en el páncreas humano. Durante las semanas 15 a 26 del feto durante el desarrollo, las células ε componen aproximadamente el 10% de las células de los islotes, pero después del nacimiento, su composición disminuye a solo el 1% de las células de los islotes adultos. [8] Las estimaciones del número promedio de células ε por islote en adultos varían en número con diferentes resultados. Un estudio encontró que hay alrededor de 3 a 5 células ε presentes en cada islote del páncreas adulto, que incluye un total de aproximadamente 1000 islotes. [4] Otro estudio observó un promedio de 12 ± 1,2 células ε por islote. [5] En muestras de páncreas adultos, se observa que tienen forma redonda u ovalada y permanecen localizadas en el manto de los islotes en diferentes cantidades, tanto en grupos como en células individuales. En ratones, las células ε están presentes en los islotes pancreáticos y el estómago durante el desarrollo, pero se encuentran estrictamente en el estómago después del nacimiento. Tanto en humanos como en ratones, los resultados han variado sobre si la grelina está co-localizada o no con otras hormonas en etapas de la edad adulta o el desarrollo. Debido a la escasez de células ε en un páncreas adulto, se predice que no continúan produciendo grandes cantidades de grelina que circula por todo el cuerpo. [7] El páncreas adulto humano tiene una composición de células ε de aproximadamente 0,13 gramos. [5] El sexo y la edad no afectan el número promedio de células ε en los islotes. Sin embargo, se observa una relación inversa entre el IMC y el número de células ε: a medida que aumenta el peso corporal, las células ε disminuyen en número. [7] La pérdida de estas células debido al aumento del IMC conduce a un aumento de la secreción de insulina y un mayor riesgo de apoptosis e inflamación en los islotes pancreáticos. Los receptores de membrana celular en las células ε adultas incluyen el receptor de ácidos grasos de cadena corta FFAR3 , el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G 1 ( GPCR ), la subunidad 1 del receptor de interferón-α e interferón-β, el receptor de interferón-γ 2 , un receptor conocido por su regulación de la captación de inmunoglobulina G , el receptor de plasminógeno y un receptor CD320 . La variedad de receptores permite que se unan hormonas, nutrientes, lípidos y ligandos de citocinas. El principal factor de la vía metabólica celular presente en las células ε son los miembros que componen la vía del metabolismo de los ácidos grasos, ACSL1.. ACSL1 es una enzima que participa en el primer paso de la oxidación de ácidos grasos y esta vía funciona en esta célula de los islotes específicamente para modificar la modificación de los acilos de la grelina. Los factores de transcripción necesarios para la maduración y la conservación de las células ε se enumeran hasta un total de 366. Las funciones de cada factor de transcripción individual aún no se han estudiado.
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