Las células B reguladoras (Bregs o células B reg ) representan una pequeña población de células B que participa en la inmunomodulación y en la supresión de las respuestas inmunes. La población de Bregs se puede separar además en diferentes subconjuntos humanos o murinos como las células B10 , las células B de la zona marginal , las células Br1, las células B GrB + , las células B CD9 + e incluso algunos plasmoblastos o células plasmáticas . Las Bregs regulan el sistema inmune por diferentes mecanismos. Uno de los principales mecanismos es la producción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina 10 (IL-10), IL-35 o el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Otro mecanismo conocido es la producción de la Granzima B citotóxica . Las Bregs también expresan varios marcadores de superficie inhibidores como el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), CD39 , CD73 y el receptor de hidrocarburos arílicos . Los efectos reguladores de los Bregs se han descrito en varios modelos de inflamación , enfermedades autoinmunes , reacciones de trasplante y en inmunidad antitumoral. [1] [2] [3]
En la década de 1970 se observó que las Bregs podían suprimir la reacción inmune independientemente de la producción de anticuerpos . [4] En 1996, el grupo de Janeway observó una inmunomodulación de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) por parte de las células B. [5] Se mostraron resultados similares en un modelo de colitis crónica un año después. [6] Luego se encontró un papel de las Bregs en muchos modelos de ratones de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide [7] o el lupus eritematoso sistémico (LES). [8]
Las Bregs pueden desarrollarse a partir de diferentes subconjuntos de células B, como células B inmaduras y maduras o plasmablastos . Si las células Breg derivan únicamente de un progenitor específico o se originan dentro de subconjuntos de células B convencionales es todavía una pregunta abierta. [1] [9] Desafortunadamente, las células Breg son más difíciles de definir que las células T reguladoras (Tregs) ya que carecen de un marcador de linaje análogo al marcador de células Treg - FOXP3 . [10] Las Bregs comparten muchos marcadores con varios subconjuntos de células B debido a su origen. Las Bregs humanas y murinas se pueden separar aún más en muchos subconjuntos debido a su diferente mecanismo de acción y expresión distinta de marcadores de superficie clave (tabla a continuación). Se estima que las subpoblaciones de células B productoras de IL-10 pueden constituir hasta el 10% de las células B humanas circulantes. [11] Todavía no hay un consenso claro sobre la clasificación y definición de las células Breg. [1] Las Bregs de ratón fueron principalmente CD5 y CD1d positivas en el modelo de EAE o después de la exposición a Leishmania major . [12] [13] Por el contrario, los Bregs de ratón en el modelo de artritis inducida por colágeno (CIA) fueron principalmente CD21 y CD23 positivos. [14] También se encontraron Bregs en humanos. Los marcadores de Bregs de sangre periférica fueron las moléculas CD24 y CD38 . [15] Sin embargo, los Bregs de sangre periférica fueron principalmente CD24 y CD27 positivos después del cultivo con anticuerpo anti-CD40 y ADN bacteriano CpG . [16] También fueron positivos para CD25 , CD71 y PD-L1 después de la estimulación con ADN bacteriano CpG y a través de TLR9 . [17]
Existen varios mecanismos de acción de Breg. Sin embargo, el mecanismo más examinado es la producción de IL-10. IL-10 tiene fuertes efectos antiinflamatorios. [20] [21] Inhibe (o suprime) las reacciones inflamatorias mediadas por células T , especialmente las reacciones inmunes de tipo Th1 y Th17 . Esto se demostró, por ejemplo, en los modelos de EAE, [22] CIA [23] o hipersensibilidad de contacto. [24] Asimismo, también se ha demostrado que los subconjuntos de células B reguladoras inhiben las respuestas Th1 a través de la producción de IL-10 durante enfermedades infecciosas crónicas como la leishmaniasis visceral . [25] Mediante la producción de IL-10, las Bregs también son capaces de convertir células T CD4 + vírgenes en Tregs y células T CD4 + reguladoras de tipo 1 secretoras de IL-10 . Esto se ha observado en varios modelos experimentales, así como en pacientes con infección viral crónica. [3] Otro mecanismo de supresión de Breg es la producción de factor de crecimiento transformante (TGF-β), una citocina antiinflamatoria. [20] El papel de las Bregs productoras de TGF-β se encontró en los modelos de ratón de LES [8] y diabetes . [26] La última citocina antiinflamatoria producida solo por algunas Bregs es IL-35 , que desempeña un papel en la conversión de Treg. Las células Breg son capaces de liberar exosomas que contienen IL-35 . Todavía no está claro si las Bregs productoras de IL-10 e IL-35 corresponden a poblaciones separadas o muestran algún grado de superposición. [3] Además de la producción de citocinas inmunomoduladoras, las Bregs también liberan granzima B citotóxica involucrada en la degradación del receptor de células T y la apoptosis de células T. [11] Otro mecanismo de supresión de Breg involucra moléculas de superficie como FasL , que induce la muerte de células T, [27] o PD-1 y PD-L1 . Se ha demostrado que los PD-1 + Bregs suprimen la actividad de las células T CD4 + y CD8 + e inducen células Tr1, mientras que se informó que los PD-L1 Bregs inhiben la citotoxicidad de las células NK y T CD8 + . [3] Algunos Bregs también expresan moléculas supresoras adicionales como CD39, CD73 y el receptor de hidrocarburos arílicos. [1]
Los linfocitos B en reposo no producen citocinas. Tras la respuesta al antígeno o a diferentes estímulos como el lipopolisacárido (LPS) se producen citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias TNFα , IL-1β , IL-10 e IL-6 . Esto indica que el Breg debe ser estimulado para producir citocinas supresoras. Existen dos tipos de señales para activar el Breg, a saber, las señales generadas por patógenos externos (PAMP) y las señales endógenas producidas por la acción de las células del organismo. Los PAMP son reconocidos por los receptores tipo toll (TRL). Los TLR desencadenan una cascada de señales al final de la cual se produce la producción de citocinas efectoras. Los Breg se generan principalmente tras el reconocimiento de los ligandos TLR4 o TLR9 - LPS y CpG . La principal señal endógena es la estimulación de la molécula de superficie CD40 . [1] [2] También se ha propuesto que algunos factores antiinflamatorios, como la IL-35 y el ácido retinoico, inducen el fenotipo Breg. Además, se ha demostrado que la citocina IL-21 junto con el ligando CD40 y/o las señales TLR9 inducen la generación de vitamina B10 y la aparición de plasmoblastos productores de IL-10 durante los procesos inflamatorios. [3]
Las células Breg se estudian en varias enfermedades autoinmunes humanas, como la esclerosis múltiple (EM), la artritis reumatoide , el LES , la diabetes tipo 1 o el síndrome de Sjögren . En general, las células Breg parecen ser importantes para prevenir enfermedades autoinmunes y, a menudo, se informa que tienen capacidades inhibidoras reducidas o deterioradas en la autoinmunidad. [1] [28]
El principal mecanismo informado de reducción de Breg en la EM es la producción de IL-10, IL-35 y TGF-β. Las Bregs se han estudiado ampliamente en el modelo de ratón de esclerosis múltiple - EAE, donde la disminución de Bregs empeoró la enfermedad y aumentó el número de células T autorreactivas , pero no está claro si las frecuencias de las células Breg están alteradas en pacientes con EM. Aunque un estudio informó frecuencias normales de Breg en pacientes con EM, algunos otros han observado una cantidad disminuida de células Breg en pacientes. Se ha informado que un medicamento aprobado para el tratamiento de la EM, el acetato de glatiramer, aumenta las frecuencias de Breg y mejora su función. De manera similar, Alemtuzumab , que es un anticuerpo que se une a CD52 de células T y B y causa apoptosis o lisis celular, aumenta la frecuencia de Bregs en pacientes con EM recurrente. [1]
Se ha observado que los pacientes con LES presentan deficiencias en la función de las Bregs. Se ha descrito que las Bregs aisladas de pacientes pierden su capacidad reguladora y son incapaces de inhibir la expresión de las citocinas proinflamatorias IFN-γ y TNF-α por las células T CD4 + en comparación con las Bregs de donantes sanos. Varios estudios también han observado una disminución en el porcentaje de células Bregs IL-35 + e IL-10 + en pacientes con LES. [1] [29]
En modelos de ratón, se ha demostrado que los Bregs productores de IL-10 controlan la diabetes autoinmune. En la diabetes tipo 1 (DT1), la evidencia sugiere que los Bregs productores de IL-10 son numéricamente y funcionalmente defectuosos en pacientes en comparación con donantes sanos. Los Bregs en la DT1 tienen una producción reducida de IL-10 y son incapaces de suprimir las respuestas inmunitarias Th1 y Th17. Además, estos Bregs defectuosos son incapaces de convertir las células T CD4 + vírgenes en Tregs. [19] [28]
Los linfocitos B que se infiltran en tumores constan de varios fenotipos, que incluyen células B efectoras y reguladoras. Se han detectado Bregs productores de IL-10 o Granzima B en varios cánceres humanos. Además, la mayoría de los estudios han informado de una correlación positiva entre las células Breg y las células Treg, lo que indicó una interacción entre estos subconjuntos. [10] Se ha observado que se observaron frecuencias más altas de células B productoras de IL-10 en muestras de enfermedad en etapa tardía que en muestras de cáncer de esófago en etapa temprana . [30] Las células B de leucemia producen espontáneamente grandes cantidades de IL-10. [31] Además, se detectaron niveles aumentados de Bregs en la sangre periférica y la médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda . Los Bregs productores de IL-10 también están presentes en el cáncer gástrico , el cáncer de mama , el carcinoma escamoso de cabeza y cuello y el carcinoma escamoso de esófago. La evidencia sugiere un papel inmunosupresor de Breg en el cáncer y es posible que la proliferación cancerosa utilice Bregs para escapar de la respuesta inmune. [30]
Se ha informado que los pacientes sometidos a trasplante renal que fueron sometidos a terapia de depleción de células B mostraron una mayor incidencia de rechazo del injerto. La evidencia muestra que las propiedades inmunosupresoras de las Bregs podrían desempeñar un papel esencial en los alotrasplantes. Los modelos murinos de alotrasplante mostraron que las Bregs aumentaron la duración de la supervivencia del aloinjerto y controlaron la diferenciación de células T reguladoras foliculares, Th17 y Tfh. [ 1] En otros tipos de trasplantes, las células B pueden participar tanto en la tolerancia como en el rechazo del trasplante, dependiendo del origen de la subpoblación de Bregs. [32]