El butóxido de piperonilo ( PBO ) es un compuesto orgánico líquido de color amarillo pálido a marrón claro [1] utilizado como componente adyuvante de formulaciones de pesticidas para la sinergia . Es decir, a pesar de no tener actividad pesticida propia, mejora la potencia de ciertos pesticidas como carbamatos, piretrinas , piretroides y rotenona . [2] Es un derivado semisintético del safrol y se produce a partir de la condensación de la sal sódica del 2-(2-butoxietoxi)etanol y el derivado clorometílico del safrol hidrogenado (dihidrosafrol); [3] [4] o a través del 1,2-metilendioxibenceno .
El PBO se desarrolló a finales de la década de 1930 y principios de la de 1940 para mejorar el rendimiento del insecticida de origen natural piretro . El piretro es un tipo de insecticida potente que mata mosquitos y otros vectores portadores de enfermedades, lo que proporciona beneficios para la salud pública, como la prevención de la malaria. Aunque muestra poca actividad insecticida intrínseca propia, el PBO aumenta la eficacia de las piretrinas, por lo que se lo llama sinergista. El PBO fue patentado por primera vez en 1947 en los EE. UU. por Herman Wachs. [5]
Hay tres fabricantes conocidos de PBO en el mundo: Endura, [6] Tagros y Catasynth (Anthea), que fabrican PBO a través de la ruta MDB.
El PBO se registró por primera vez en los Estados Unidos en la década de 1950. El PBO se utiliza principalmente en combinación con insecticidas, como piretrinas naturales o piretroides sintéticos, en proporciones (PBO: piretrinas) que van desde 3:1 a 20:1. El PBO, que aparece en más de 1500 productos registrados por la EPA de los Estados Unidos, es uno de los sinergistas registrados con mayor frecuencia, según la cantidad de fórmulas en las que está presente. Está aprobado para su aplicación antes y después de la cosecha en una amplia variedad de cultivos y productos básicos, incluidos cereales, frutas y verduras. Las tasas de aplicación son bajas; la tasa única más alta es de 0,5 libras de PBO por acre.
Se utiliza ampliamente como ingrediente de insecticidas para controlar plagas de insectos en el hogar y sus alrededores, en establecimientos de manipulación de alimentos como restaurantes, y para aplicaciones humanas y veterinarias contra ectoparásitos ( piojos , garrapatas , pulgas ). [7] [8] Se produce y vende a los consumidores una amplia variedad de productos a base de agua que contienen PBO, como aerosoles para grietas y hendiduras, nebulizadores de liberación total y aerosoles para insectos voladores, para uso doméstico. El PBO tiene un importante papel en la salud pública como sinergista utilizado en piretrinas y formulaciones de piretroides utilizadas para el control de mosquitos (por ejemplo, aerosoles espaciales, aerosoles de superficie y mosquiteros). [9] Debido a sus limitadas propiedades insecticidas, si las hay, el PBO nunca se utiliza solo. [10]
El PBO actúa como un sinergista de insecticidas al inhibir los mecanismos naturales de defensa del insecto, el más importante de los cuales es el sistema de oxidasa de función mixta (MFO), también conocido como sistema del citocromo P-450 . El sistema MFO es la principal vía de desintoxicación en los insectos y provoca la descomposición oxidativa de insecticidas como las piretrinas y los piretroides sintéticos [11] ; por lo tanto, cuando se añade PBO, los niveles de insecticida permanecen más altos en el insecto para ejercer su efecto letal [12] . Una consecuencia importante de esta propiedad es que, al mejorar la actividad de un insecticida determinado, se puede utilizar menos para lograr el mismo resultado [5] .
El PBO no parece tener un efecto significativo en el sistema MFO en humanos. [13] Se ha descubierto que el PBO es un antagonista eficaz, neutral y de baja potencia de los receptores CB1 acoplados a proteína G. [14]
Otros sinergistas de los insecticidas piretroides incluyen Sesamex y "Sulfoxide" (que no debe confundirse con el grupo funcional). [3]
El PBO está regulado en los Estados Unidos y en algunos otros países como pesticida, aunque no tiene esta propiedad. La Ley Federal de Insecticidas, Fungicidas y Rodenticidas de los Estados Unidos (FIFRA), la ley que otorga a la EPA de los Estados Unidos su autoridad para regular los pesticidas, incluye ciertos sinergistas en su definición de "pesticida" y, por lo tanto, está sujeto a la misma aprobación y registro que los productos que matan plagas, como los insecticidas con los que se formula el PBO. [15] El registro de pesticidas es el proceso a través del cual la EPA de los Estados Unidos examina los ingredientes de un pesticida, dónde y cómo se usa el pesticida (por ejemplo, nebulizador de toda la habitación, en grietas y hendiduras, etc.) y el patrón de uso específico (cantidad y frecuencia de su uso). La EPA de los Estados Unidos también evalúa el pesticida para asegurarse de que no tendrá efectos adversos irrazonables en los seres humanos, el medio ambiente y las especies no objetivo. La EPA de los Estados Unidos debe registrar los pesticidas antes de que puedan venderse o distribuirse en los Estados Unidos. El registro es necesario para el pesticida en sí, así como para todos los productos que lo contienen. La Organización Mundial de la Salud reconoce el valor para la salud pública del PBO cuando se utiliza junto con los piretroides sintéticos deltametrina o permetrina utilizados en mosquiteros.
En los últimos 40 años se han realizado numerosos estudios toxicológicos sobre el PBO, en los que se ha examinado toda la gama de posibles efectos tóxicos. [16] Estos estudios se llevaron a cabo de conformidad con los requisitos reglamentarios establecidos por la EPA de los Estados Unidos u otras agencias internacionales. Muchos de ellos se llevaron a cabo siguiendo las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la EPA de los Estados Unidos, un sistema de procesos y controles para garantizar la coherencia, integridad, calidad y reproducibilidad de los estudios de laboratorio realizados en apoyo del registro de plaguicidas. Se han realizado los siguientes tipos de estudios en apoyo del registro del PBO:
Los estudios de toxicidad aguda están diseñados para identificar posibles peligros derivados de exposiciones agudas. Los estudios suelen emplear una sola dosis o unas pocas dosis altas durante un breve período de tiempo. Los datos se utilizan para desarrollar declaraciones de precaución adecuadas para las etiquetas de los productos plaguicidas. Los estudios agudos identifican:
El PBO tiene una toxicidad aguda baja por vía oral, inhalatoria y dérmica en adultos. Es mínimamente irritante para los ojos y la piel. No es un sensibilizante cutáneo.
Los datos disponibles indican que menos del 3% de la cantidad en la piel (antebrazo) se absorbe en un período de 8 horas. [18] Otros estudios con una formulación pediculicida indican que aproximadamente el 2% atravesó la piel y aproximadamente el 8% atravesó el cuero cabelludo. [19]
La Ley de Protección de la Calidad de los Alimentos (FQPA, por sus siglas en inglés) de 1996 exigió a la EPA de los Estados Unidos que abordara el problema de las alteraciones endocrinas. Desde la aprobación de la FQPA, la EPA de los Estados Unidos ha desarrollado un programa de detección de disruptores endocrinos (EDSP, por sus siglas en inglés) de dos niveles diseñado para examinar los posibles efectos de las sustancias en los sistemas hormonales estrogénico, androgénico y tiroideo (EAT, por sus siglas en inglés) tanto en humanos como en la fauna silvestre. El nivel 1 consta de 11 ensayos y está diseñado para determinar si una sustancia tiene el potencial de interactuar con los sistemas hormonales EAT. Si los resultados indican una relación, la sustancia química avanza a la prueba de nivel 2. El propósito del nivel 2 es determinar si una sustancia que interactúa con el sistema hormonal EAT ejerce un efecto adverso en humanos o en la fauna silvestre, y desarrollar una relación dosis-respuesta que, en asociación con los datos de exposición, se pueda utilizar para evaluar el riesgo. El PBO es una de las sustancias químicas seleccionadas por la EPA para formar parte del esfuerzo inicial en el marco del EDSP. La EPA publicó su primera lista de sustancias químicas para pruebas de EDSP en 2009, que consta de más de 60 sustancias químicas pesticidas, incluido el sinergista insecticida PBO. La primera lista de sustancias químicas para pruebas de EDSP no se basa en un potencial de actividad endocrina o un potencial de efectos adversos. Más bien, la lista se basa en una priorización de la EPA con respecto al potencial de exposición. El PBO se agregó a esta lista debido a su amplio patrón de uso (1500 productos registrados en la EPA de EE. UU.) y las personas pueden estar expuestas a niveles bajos de PBO en sus dietas, a partir de superficies tratadas en sus hogares (por ejemplo, alfombras) y en ciertas ocupaciones (por ejemplo, operadores de control de plagas).
No hay evidencia que sugiera que el PBO altere el funcionamiento normal del sistema endocrino . Esto incluye los datos desarrollados recientemente para evaluar la posible interacción del PBO con el sistema endocrino. El Piperonyl Butoxide Task Force II, un grupo de empresas que produce o comercializa productos que contienen PBO, ha realizado las 11 pruebas de nivel 1 de la EDSP y ha presentado toda la documentación y los informes de estudio requeridos.
La EPA de los EE. UU. tiene la intención de utilizar un enfoque de ponderación de la evidencia (WoE) para evaluar los resultados de nivel 1 de la EDSP. Si bien la agencia emitió pautas de WOE, aún no se han realizado evaluaciones de WOE reales ni se han publicado para los solicitantes de registro. El PBTFII ha realizado un análisis de WoE para PBO que es coherente con las pautas de la EPA. El análisis de WoE para PBO examina cada ensayo de nivel 1 de la EDSP realizado para PBO. Analiza el propósito del ensayo y resume el diseño y los resultados del estudio y proporciona una conclusión general para cada ensayo. Luego, se consideran los 11 ensayos individuales en conjunto para llegar a una conclusión general para el resultado de la batería de nivel 1. Para algunos ensayos, también se considera otra información científicamente relevante como parte de la evaluación. El propósito del análisis de WoE es determinar si el PBO tiene el potencial de interactuar con el sistema endocrino, según lo determinado por los ensayos de nivel 1 de la EDSP, la batería de nivel 1 en su conjunto y OSRI. La determinación de que una sustancia química tiene el potencial de interactuar con el sistema endocrino generaría la necesidad de realizar pruebas de nivel 2 de la EDSP. La EPA tiene previsto emitir su evaluación WOE a finales de 2014 o principios de 2015.
Los estudios subcrónicos y crónicos examinan la toxicidad de la exposición prolongada y repetida a sustancias químicas. Pueden durar desde 90 días en el caso de los estudios subcrónicos hasta 12 a 24 meses en el caso de los estudios crónicos de por vida, diseñados para determinar el potencial de carcinogénesis . También tienen como objetivo identificar cualquier efecto no cancerígeno, así como un nivel claro de efecto adverso no observable (NOAEL) que se utiliza para la evaluación de riesgos. Los estudios realizados sobre el PBO incluyen:
Los niveles sin efecto adverso observado (NOAEL) se derivaron de estudios subcrónicos y crónicos para el PBO. La EPA utiliza estos NOAEL para realizar evaluaciones de riesgo para todos los usos individuales del PBO a fin de garantizar que todos los productos registrados con PBO representen una certeza razonable de que no causan daño si se utilizan de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta.
El PBO provocó un aumento de tumores hepáticos en ratones que ingirieron niveles elevados de PBO en la dieta durante toda su vida. La identificación y el análisis científicos de los eventos clave que llevaron a la formación de tumores hepáticos en ratones sugieren que es poco probable que estos eventos ocurran en humanos.
La EPA clasifica al PBO como un carcinógeno del grupo C, es decir, "posiblemente cancerígeno para los seres humanos". Bajo los auspicios de las Naciones Unidas, la Reunión Conjunta de la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación/Organización Mundial de la Salud (FAO/OMS) sobre Residuos de Plaguicidas evaluó todo el conjunto de datos toxicológicos sobre el PBO varias veces desde 1965. Concluyeron que, en dosis que cumplen con los estándares internacionalmente aceptados para una dosis máxima tolerada, el PBO no se considera cancerígeno en ratones o ratas, lo que llevó a la conclusión de que el PBO no es cancerígeno para los seres humanos. [20]
Se ha descubierto que el PBO inhibe la vía de señalización Hedgehog , un regulador crítico del desarrollo del cerebro y la cara en todos los vertebrados, a través del antagonismo de la proteína Smoothened (SMO). [21] Se descubrió que el PBO era capaz de causar malformaciones cerebrales y faciales dependientes de la dosis en ratones expuestos durante el desarrollo temprano, incluido el raro defecto de nacimiento humano holoprosencefalia . [22] Se descubrió que incluso dosis de PBO que no causaban anomalías faciales evidentes asociadas con la holoprosencefalia causaban defectos neuroanatómicos sutiles, [22] para los cuales se desconocen las consecuencias cognitivas o conductuales.
Un estudio epidemiológico encontró que la exposición al PBO estaba correlacionada con reducciones dependientes de la dosis en el desarrollo neurocognitivo en niños de 3 años. [23]
El PBO es moderadamente a altamente tóxico para los invertebrados acuáticos, como las pulgas de agua y los camarones. En dosis más bajas y a largo plazo, la reproducción de las pulgas de agua se vio afectada. El PBO es altamente tóxico para los anfibios en la etapa de renacuajo. [24]
Dado el amplio uso no alimentario del PBO, los fabricantes de PBO y los comercializadores de productos que lo contienen formaron el Grupo de Trabajo sobre Exposición No Dietética (NDETF, por sus siglas en inglés) en 1996 para desarrollar un programa de investigación a largo plazo para comprender más plenamente el fenómeno de la exposición humana a los insecticidas utilizados en el hogar. La mayoría de los estudios se llevaron a cabo con formulaciones de piretrinas/PBO y piretroides sintéticos/PBO, y se centraron en el uso en interiores de productos nebulizadores y aerosoles. Se seleccionaron superficies de alfombras y pisos de vinilo debido a sus diferentes propiedades físicas y químicas, y porque representan un porcentaje significativo de los revestimientos de pisos utilizados en los hogares de América del Norte. Si bien el enfoque del NDETF se centró en los nebulizadores de liberación total, también se realizó un estudio para determinar tanto la dispersión (niveles en el aire) como la deposición (en el piso) de piretrinas/PBO resultantes del uso de un aerosol portátil. También se midió la posible exposición directa del usuario. Se tomaron muestras de aire de la zona de respiración del aplicador y se analizaron los residuos en los guantes de algodón. Estos datos se enviaron a la EPA de los Estados Unidos y fueron fundamentales para la evaluación integral de riesgos de PBO que realizó la agencia.
La EPA de los EE. UU., en su decisión de elegibilidad para la reinscripción, determinó que "no existían riesgos preocupantes" para los propietarios de viviendas que mezclaban, cargaban, manipulaban o aplicaban productos que contenían PBO. [16]
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