Un modulador de uniones en hendidura es un compuesto o agente que facilita o inhibe la transferencia de pequeñas moléculas entre células biológicas mediante la regulación de las uniones en hendidura . [1] Varios procesos fisiológicos, incluidos los cardíacos , neuronales o auditivos , dependen de las uniones en hendidura para realizar funciones reguladoras cruciales, y los propios moduladores son los actores clave en este procedimiento. [2] [3] [4] [5] Las uniones en hendidura son necesarias para la difusión de pequeñas moléculas de una célula a otra, manteniendo las células interconectadas y conectando el citoplasma , lo que permite la transferencia de señales o recursos entre el cuerpo. [1] [2]
Muchas moléculas diferentes actúan como moduladores en las uniones en hendidura, desde iones simples hasta proteínas complejas . [2] [6] [7] Las proteínas quinasas modulan la apertura y el cierre de los poros de la conexina moderando la fosforilación. [6] Los moduladores de activación química como la calmodulina, el calcio y los valores de pH son clave en la regulación de las proteínas de la unión en hendidura. [7] [8] Las funciones de los diferentes moduladores se pueden clasificar en cinco aspectos, que incluyen la mejora e inhibición de las actividades de las uniones en hendidura; modulación de la conexina; especificidad de voltaje; y compuestos naturales. [2] [3] [9]
Estos moduladores pueden ser objetivos terapéuticos potenciales para una serie de trastornos y son esenciales en la regulación de varios procesos fisiológicos, proporcionando potencialmente soluciones a algunas enfermedades causadas por problemas en las uniones gap. [10] Se están investigando diversos moduladores de uniones gap como agentes farmacéuticos para tratar y regular estas enfermedades, como la amiodarona para tratar problemas cardíacos como la arritmia ventricular, el tonabersat para tratar la depresión cortical propagada o el rotigaptide y el danegaptide para combatir la sobredosis de bupropión. [10] [11] [12] [13]
Las uniones en hendidura son conjuntos de canales intercelulares que permiten que los iones y otras moléculas diminutas se muevan directamente entre las células. [1] [14] Estas uniones están formadas por una serie de canales de unión en hendidura que consisten en dos conexones , cada uno con seis subunidades proteicas llamadas conexina, y una familia de genes de casi 20 miembros codifica las conexinas que se encuentran en los mamíferos [14] [15]
A través de las uniones en hendidura, la mayoría de las células de los tejidos se comunican entre sí, con la excepción de un pequeño número de células diferenciadas terminalmente, como las células sanguíneas y las células del músculo esquelético. [16] Los canales de unión en hendidura unen el citoplasma de las dos células, lo que permite que los iones y las moléculas pequeñas pasen en ambas direcciones a través de estos canales [2] [10]
Las enzimas proteína quinasas moderan la fosforilación , la adición de grupos fosfato a las proteínas de unión y desempeñan un papel importante en el control de la proteína de unión y sus posibles subunidades. [6] [17] [18]
Estas quinasas, como PKA y PKC , fosforilan las uniones gap de conexina en el corazón. [6] [18] [20] La adición del grupo fosfato cambia la carga y la configuración de la proteína conexina, abriendo (para PKA) y cerrando (para PKC) los poros del canal transmembrana . [6] [20] Estas mismas proteínas también pueden sufrir desfosforilación por enzimas fosfatasas , que revierten la fosforilación, reabriendo o volviendo a cerrar los poros de la conexina. [6] [17]
La calmodulina es un sensor modelo de Ca 2+ muy adaptable, y sus dominios de unión de Ca 2+ de alta afinidad son EF-hands, que es una estructura optimizada para la unión a iones de calcio. [22] [23] La calmodulina está presente en todas las células eucariotas , lo que media la señalización dependiente del calcio. [23] [24] La calmodulina varía conformacionalmente al unirse a Ca 2+ para formar complejos con una amplia gama de proteínas objetivo. [22] [23] [24]
La calmodulina (CaM) activada por Ca 2+ intracelular inhibe los canales de unión estrecha, lo que es fundamental para varias funciones celulares, como la transparencia del cristalino, la sincronización de las contracciones cardíacas y la audición. [3] [5] [24] [25]
Los iones de calcio son un modulador importante que puede cerrar completamente las proteínas de unión gap. [7] [23] Los iones Ca 2+ que se unen a las cadenas laterales de aminoácidos cambian la estructura de la proteína, disminuyendo la conectividad de otras moléculas. [22] El calcio afecta no solo a la conexina, sino también a la calmodulina, una proteína transmembrana presente en todas las células eucariotas. [7] [22] Los iones de calcio son bastante abundantes en las células, ya que son el principal ion señal del sistema nervioso, donde el calcio liberado por las señales nerviosas puede informar a la unión de proteínas de los cambios necesarios para adaptarse a su entorno. [4] [23] El Ca 2+ en sí mismo está asociado con el desacoplamiento de célula a célula, que rompe la vía entre células cuando la vía en sí se vuelve dañina, como las vías hacia las células lesionadas , ya que las vías anormales y la comunicación entre células lesionadas pueden causar varios trastornos. [7] [22] [25]
Los cambios en el pH del ambiente a uno más ácido o alcalino también pueden afectar la estructura de las proteínas de unión en hendidura, cambiando su forma, lo que cierra las vías de difusión. [8] [19] Estos cambios de pH son causados por reacciones químicas de otros procesos metabólicos o incluso señales de inflamación de la enfermedad o del sistema inmunológico del cuerpo. [7] [19] Los cambios de pH significativos son la acidificación , la adición de iones de hidrógeno , y la alcalinización , la eliminación de iones de hidrógeno. [26] Un pH más alto está asociado con el cierre de los canales de unión en hendidura, ya sea por protonación de aminoácidos que puede cambiar toda la estructura de la proteína, o en algunos casos incluso desnaturalizando toda la proteína si el pH es demasiado bajo, impidiendo por completo el paso de moléculas a través de las uniones en hendidura. [7] [8]
Los potenciadores de las uniones en hendidura (GJE) facilitan la comunicación entre células al aumentar el acoplamiento de las uniones en hendidura o inducir la despolarización a través de las membranas celulares. [2] [10] Los ejemplos incluyen factores de crecimiento como TGF-beta y EGF, que son importantes en la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos; ácido retinoico , que desempeña un papel en la diferenciación celular ; y acetilcolina (ACh), que contribuye al aprendizaje, la motivación, el estado de alerta, la concentración y la estimulación del sueño REM (sueño con movimientos oculares rápidos) en el cerebro despolariza el potencial de membrana más cerca del umbral, lo que aumenta la posibilidad de activación de las neuronas (la transferencia de neurotransmisores). [2] [27] [28] [29]
Los inhibidores de las uniones en hendidura (IGH) reducen la comunicación entre células al reducir el acoplamiento de las uniones en hendidura o inducir la hiperpolarización a través de las membranas celulares. [2] [10] Entre ellos se encuentran los efectos antiinflamatorios y antitumorales del ácido 18-alfa-glicirretínico (18-AGA); la carbenoxolona, que se utiliza para tratar enfermedades inflamatorias; y el ácido gamma-aminobutírico (GABA), que bloquea las señales y reduce la probabilidad de generar potencial de acción a través de la hiperpolarización de las neuronas. Estos inhibidores desempeñan un papel importante en la regulación de la hiperactividad de las células nerviosas vinculada al estrés, la ansiedad y el terror. [30] [31] [32]
Los moduladores específicos de la conexina (Cx) se dirigen a los componentes básicos de los canales de unión en hendidura: las proteínas conexinas. Por ejemplo, los péptidos miméticos de Cx43 Gap26 y Gap27 se unen a las regiones de bucle extracelular uno y dos de CxHc (hemicanales de conexina), respectivamente, para bloquear selectivamente las uniones en hendidura basadas en Cx43, lo que da como resultado el cierre rápido de estos canales. [17] [18] [19] [33]
Los moduladores dependientes del voltaje modifican el potencial de la membrana celular , lo que tiene un impacto en las uniones en hendidura. [8] Por ejemplo, sustancias como el heptanol y la quinina actúan como moduladores y pueden interferir con la capacidad de las uniones en hendidura para detectar el voltaje, lo que inhibe las uniones. [9] [34]
Se ha informado que una variedad de compuestos naturales como los flavonoides modulan la actividad de las uniones hendidas. [35] [36] Por ejemplo, se ha demostrado que el flavonoide dietético quercetina inhibe la comunicación de las uniones hendidas en tipos de células específicos, como las células cardiovasculares o las células cancerosas. [35] [36]
Se ha descubierto que muchos fármacos actúan principalmente modulando la función de las uniones hendidas o producen efectos secundarios no deseados. [10] Los fármacos que inhiben la comunicación de las uniones hendidas incluyen el fármaco antiarrítmico amiodarona, el fármaco antimigrañoso tonabersat; o fármacos que promueven la conducción de las uniones hendidas, como rotigaptide y danegaptide. [11] [12] [13]
La amiodarona trata la arritmia ventricular , una forma potencialmente mortal de arritmia, una enfermedad del corazón en la que tiene un latido cardíaco irregular que es demasiado rápido o demasiado lento. [11] [37] Se recomienda especialmente para pacientes que no responden bien a otras terapias típicas. [37] La amiodarona pertenece a la tercera clase farmacológica antiarrítmica, que se conoce como fármacos antiarrítmicos. [38] Ayuda a mantener un ritmo cardíaco regular actuando directamente sobre el tejido cardíaco y ralentizando eficazmente los impulsos nerviosos al corazón. [11] [38] Además, la amiodarona inhibe la corriente de potasio, que repolariza el miocardio durante la tercera fase del potencial de acción cardíaco. [11] [38] [39] Como resultado, el tiempo de plegamiento efectivo de las células cardíacas y la longitud del potencial de acción se prolongan, lo que a su vez reduce la incidencia de arritmia. [39]
Tonabersat es un nuevo compuesto de benzopirano que se une selectivamente a un sitio cerebral único, la subunidad α2δ-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje. [4] [12] Esto reduce la ingesta de calcio de este canal. [12] [40] La reducción de la ingesta de calcio de los canales se asocia con la reducción de la depresión cortical propagada (CSD), ya que inhibe la comunicación de las uniones estrechas. [10] [12] [41] Esto es importante ya que la CSD depende de la comunicación entre neuronas y células gliales a través de uniones estrechas que contienen conexinas y hemicanales, y se ha descubierto que este procesamiento sensorial anormal debido a la sensibilización periférica y/o central causa migrañas . [40] [41]
Recientemente, se ha descubierto que el rotigaptide y el danegaptide son eficaces como antídoto contra la toxicidad causada por la sobredosis de ciertos fármacos, como el bupropión . [13] [42] [43] El bupropión es un antidepresivo , pero también es una cardiotoxina si se ingiere en grandes dosis. [43] El rotigaptide y el danegaptide, dos medicamentos de moléculas pequeñas que aumentan la conductancia de las uniones en hendidura al facilitar la actividad de las mismas, pueden impedir la unión o el paso del bupropión a las uniones en hendidura cardíacas. [13] [42] [43] Por tanto, los moduladores pueden ser esenciales para prevenir la sobredosis de bupropión. [42] [43]