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Biliverdina reductasa

La biliverdina reductasa ( BVR ) es una enzima ( EC 1.3.1.24) que se encuentra en todos los tejidos en condiciones normales, pero especialmente en los retículo-macrófagos del hígado y el bazo. La BVR facilita la conversión de biliverdina en bilirrubina mediante la reducción de un doble enlace entre el segundo y tercer anillo de pirrol en un enlace simple.

Hay dos isoenzimas en los humanos, cada una codificada por su propio gen, la biliverdina reductasa A (BLVRA) y la biliverdina reductasa B (BLVRB).

Mecanismo de catálisis

La BVR actúa sobre la biliverdina reduciendo su doble enlace entre los anillos de pirrol en un enlace simple. [1] Logra esto utilizando NADPH + H + como donante de electrones, formando bilirrubina y NADP + como productos.

La BVR cataliza esta reacción a través de un sitio de unión superpuesto que incluye Lys 18 , Lys 22 , Lys 179 , Arg 183 y Arg 185 como residuos clave. [2] Este sitio de unión se adhiere a la biliverdina y provoca su disociación de la hemo oxigenasa (HO) (que cataliza la reacción del hemo férrico --> biliverdina ), lo que provoca la posterior reducción a bilirrubina. [3]

Estructura

La BVR está compuesta por dos dominios muy juntos, de entre 247 y 415 aminoácidos de longitud y que contienen un pliegue de Rossmann . [4] También se ha determinado que la BVR es una proteína de unión al zinc, y cada proteína enzimática tiene un átomo de zinc de unión fuerte. [5] [6]

La mitad C-terminal de BVR contiene el dominio catalítico , que adopta una estructura que contiene una lámina beta de seis cadenas que está flanqueada en una cara por varias hélices alfa . Este dominio contiene el sitio catalítico activo , que reduce el puente gamma-meteno del tetrapirrol abierto, biliverdina IX alfa, a bilirrubina con la oxidación concomitante de un cofactor NADH o NADPH . [7]

Función

La BVR trabaja con el ciclo redox de la biliverdina/bilirrubina. Convierte la biliverdina en bilirrubina (un potente antioxidante), que luego se convierte nuevamente en biliverdina mediante la acción de las especies reactivas de oxígeno (ROS). Este ciclo permite la neutralización de las ROS y la reutilización de los productos de la biliverdina. La biliverdina también se repone en el ciclo con su formación a partir de unidades de hemo a través de la hemooxigenasa (HO) localizada en el retículo endoplasmático. [8]

La bilirrubina, al ser uno de los últimos productos de la degradación del hemo en el hígado, se procesa aún más y se excreta en la bilis después de la conjugación con ácido glucurónico . [9] De esta manera, la BVR es esencial en muchos mamíferos para la eliminación de los catabolitos del hemo, especialmente en el feto, donde las membranas placentarias son permeables a la bilirrubina pero no a la biliverdina, lo que ayuda a eliminar la acumulación de proteínas potencialmente tóxicas. [10]

Más recientemente, la BVR también ha sido reconocida como un regulador del metabolismo de la glucosa y en el control del crecimiento celular y la apoptosis, debido a su carácter de quinasa de especificidad dual. [11] Este control sobre el metabolismo de la glucosa indica que la BVR puede desempeñar un papel en la patogénesis de múltiples enfermedades metabólicas, en particular la diabetes , mediante el control del activador ascendente del factor de crecimiento de insulina-1 (IGF-1) y la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) . [12]

Relevancia de la enfermedad

La BVR actúa como un medio para regenerar la bilirrubina en un ciclo redox repetitivo sin modificar significativamente la concentración de bilirrubina disponible. Con estos niveles mantenidos, parece que la BVR representa una nueva estrategia para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otros tipos de enfermedades mediadas por estrés oxidativo. [13] El mecanismo se debe a la amplificación de las potentes acciones antioxidantes de la bilirrubina, ya que esto puede mejorar las enfermedades mediadas por radicales libres. [14]

Los estudios han demostrado que el ciclo redox de BVR es esencial para proporcionar citoprotección fisiológica. La eliminación de genes y la reducción de los niveles de BVR han demostrado una mayor formación de ROS y dan como resultado una mayor muerte celular. Las células que experimentaron una reducción del 90% en BVR experimentaron niveles de ROS tres veces superiores a los normales. [15] A través de este ciclo protector y amplificador, BVR permite que las bajas concentraciones de bilirrubina superen concentraciones de ROS 10.000 veces superiores. [16]

Referencias

  1. ^ Rigney E, Mantle TJ (noviembre de 1988). "El mecanismo de reacción de la biliverdina reductasa de riñón bovino". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 957 (2): 237–42. doi :10.1016/0167-4838(88)90278-6. PMID  3191141.
  2. ^ Wang J, de Montellano PR (mayo de 2003). "Los sitios de unión en la hemooxigenasa-1 humana para la citocromo p450 reductasa y la biliverdina reductasa". The Journal of Biological Chemistry . 278 (22): 20069–76. doi : 10.1074/jbc.M300989200 . PMID  12626517.
  3. ^ Ahmad Z, Salim M, Maines MD (marzo de 2002). "La biliverdina reductasa humana es una proteína de unión al ADN similar a una cremallera de leucina y funciona en la activación transcripcional de la hemooxigenasa-1 por estrés oxidativo". The Journal of Biological Chemistry . 277 (11): 9226–32. doi : 10.1074/jbc.M108239200 . PMID  11773068.
  4. ^ Bellamacina CR (septiembre de 1996). "El motivo de unión del dinucleótido de nicotinamida: una comparación de proteínas de unión a nucleótidos". FASEB Journal . 10 (11): 1257–69. doi : 10.1096/fasebj.10.11.8836039 . PMID  8836039. S2CID  24189316.
  5. ^ Maines MD, Polevoda BV, Huang TJ, McCoubrey WK (enero de 1996). "La biliverdina IXalfa reductasa humana es una metaloproteína de zinc. Caracterización de enzimas purificadas y expresadas en Escherichia coli". Revista Europea de Bioquímica . 235 (1–2): 372–81. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.00372.x . PMID  8631357.
  6. ^ PDB : 1GCU ​; Kikuchi A, Park SY, Miyatake H, Sun D, ​​Sato M, Yoshida T, Shiro Y (marzo de 2001). "Estructura cristalina de la biliverdina reductasa de rata". Nature Structural Biology . 8 (3): 221–5. doi :10.1038/84955. PMID  11224565. S2CID  42293456.
  7. ^ Whitby FG, Phillips JD, Hill CP, McCoubrey W, Maines MD (junio de 2002). "Estructura cristalina de un complejo enzima-cofactor de la biliverdina IXalfa reductasa". Journal of Molecular Biology . 319 (5): 1199–210. doi :10.1016/S0022-2836(02)00383-2. PMID  12079357.
  8. ^ Kravets A, Hu Z, Miralem T, Torno MD, Maines MD (mayo de 2004). "Biliverdina reductasa, un nuevo regulador para la inducción del factor de transcripción activador-2 y la hemooxigenasa-1". The Journal of Biological Chemistry . 279 (19): 19916–23. doi : 10.1074/jbc.M314251200 . PMID  14988408.
  9. ^ Bosma PJ, Seppen J, Goldhoorn B, Bakker C, Oude Elferink RP, Chowdhury JR, Chowdhury NR, Jansen PL (julio de 1994). "La bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa 1 es la única isoforma glucuronidante de bilirrubina relevante en el hombre". La Revista de Química Biológica . 269 ​​(27): 17960–4. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32403-1 . PMID  8027054.
  10. ^ McDonagh AF, Palma LA, Schmid R (enero de 1981). "Reducción de la biliverdina y transferencia placentaria de bilirrubina y biliverdina en la cobaya preñada". The Biochemical Journal . 194 (1): 273–82. doi :10.1042/bj1940273. PMC 1162741 . PMID  7305981. 
  11. ^ Florczyk UM, Jozkowicz A, Dulak J (enero-febrero de 2008). "Biliverdina reductasa: nuevas características de una enzima antigua y su posible importancia terapéutica". Pharmacological Reports . 60 (1): 38–48. PMC 5536200 . PMID  18276984. 
  12. ^ Kapitulnik J, Maines MD (marzo de 2009). "Funciones pleiotrópicas de la biliverdina reductasa: señalización celular y generación de bilirrubina citoprotectora y citotóxica". Tendencias en ciencias farmacológicas . 30 (3): 129–37. doi :10.1016/j.tips.2008.12.003. PMID  19217170.
  13. ^ Maghzal GJ, Leck MC, Collinson E, Li C, Stocker R (octubre de 2009). "Función limitada del ciclo de amplificación redox de bilirrubina-biliverdina en la protección antioxidante celular por la biliverdina reductasa". The Journal of Biological Chemistry . 284 (43): 29251–9. doi : 10.1074/jbc.M109.037119 . PMC 2785555 . PMID  19690164. 
  14. ^ Liu Y, Li P, Lu J, Xiong W, Oger J, Tetzlaff W, Cynader M (agosto de 2008). "La bilirrubina posee una potente actividad inmunomoduladora y suprime la encefalomielitis autoinmune experimental". Journal of Immunology . 181 (3): 1887–97. doi : 10.4049/jimmunol.181.3.1887 . PMID  18641326.
  15. ^ Baranano DE, Rao M, Ferris CD, Snyder SH (diciembre de 2002). "Biliverdina reductasa: un importante citoprotector fisiológico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (25): 16093–8. Bibcode :2002PNAS...9916093B. doi : 10.1073/pnas.252626999 . PMC 138570 . PMID  12456881. 
  16. ^ Sedlak TW, Snyder SH (junio de 2004). "Beneficios de la bilirrubina: protección celular mediante un ciclo antioxidante de la biliverdina reductasa". Pediatría . 113 (6): 1776–82. doi :10.1542/peds.113.6.1776. PMID  15173506.

Enlaces externos

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