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Proteína de inmunoglobulina de unión

La proteína de unión a inmunoglobulina ( BiPS ), también conocida como proteína regulada por glucosa de 78 kDa ( GRP-78 ) o proteína de choque térmico de 70 kDa 5 ( HSPA5 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HSPA5 . [5] [6]

BiP es una chaperona molecular HSP70 ubicada en el lumen del retículo endoplasmático (RE) que se une a las proteínas recién sintetizadas a medida que se translocan al RE y las mantiene en un estado competente para el plegamiento y oligomerización posteriores . BiP también es un componente esencial de la maquinaria de translocación y desempeña un papel en el transporte retrógrado a través de la membrana del RE de proteínas aberrantes destinadas a la degradación por el proteasoma . BiP es una proteína abundante en todas las condiciones de crecimiento, pero su síntesis se induce notablemente en condiciones que conducen a la acumulación de polipéptidos desdoblados en el RE.

Estructura

BiP contiene dos dominios funcionales : un dominio de unión a nucleótidos (NBD) y un dominio de unión a sustrato (SBD). El NBD se une e hidroliza el ATP, y el SBD se une a los polipéptidos . [7]

El NBD consta de dos grandes subdominios globulares (I y II), cada uno dividido en dos subdominios más pequeños (A y B). Los subdominios están separados por una hendidura donde el nucleótido, un Mg 2+ y dos iones K + se unen y conectan los cuatro dominios (IA, IB, IIA, IIB). [8] [9] [10] El SBD se divide en dos subdominios: SBDβ y SBDα. SBDβ sirve como un bolsillo de unión para proteínas cliente o péptidos y SBDα sirve como una tapa helicoidal para cubrir el bolsillo de unión. [11] [12] [13] Un enlazador entre dominios conecta NBD y SBD, favoreciendo la formación de una interfaz NBD-SBD. [7]

Mecanismo

La actividad de BiP está regulada por su ciclo ATPasa alostérico : cuando el ATP está unido al NBD, la tapa SBDα está abierta, lo que conduce a la conformación de SBD con baja afinidad al sustrato. Tras la hidrólisis de ATP, el ADP se une al NBD y la tapa se cierra sobre el sustrato unido. Esto crea una baja tasa de desprendimiento para la unión del sustrato de alta afinidad y protege al sustrato unido del plegado o agregación prematuros . El intercambio de ADP por ATP da como resultado la apertura de la tapa SBDα y la posterior liberación del sustrato, que luego queda libre para plegarse. [14] [15] [16] El ciclo ATPasa puede mejorarse sinérgicamente mediante la proteína disulfuro isomerasa ( PDI ), [17] y sus cochaperonas. [18]

Función

Cuando las células K12 carecen de glucosa, la síntesis de varias proteínas, llamadas proteínas reguladas por glucosa (GRP), aumenta notablemente. GRP78 (HSPA5), también conocida como "proteína de unión a la cadena pesada de inmunoglobulina" (BiP), es un miembro de la familia de la proteína de choque térmico-70 ( HSP70 ) y está involucrada en el plegamiento y ensamblaje de proteínas en el RE. [6] El nivel de BiP está fuertemente correlacionado con la cantidad de proteínas secretoras (p. ej., IgG) dentro del RE. [19]

La liberación y unión del sustrato por BiP facilita diversas funciones en el RE, como el plegamiento y ensamblaje de proteínas recién sintetizadas, la unión a proteínas mal plegadas para prevenir la agregación de proteínas , la translocación de proteínas secretoras y el inicio de la UPR . [9]

Plegado y retención de proteínas

BiP puede plegar activamente sus sustratos (actuando como una foldasa ) o simplemente unirse y restringir un sustrato para que no se pliegue o se agregue (actuando como una holdasa ). Se requiere una actividad ATPasa intacta y una actividad de unión a péptidos para actuar como una foldasa: los mutantes sensibles a la temperatura de BiP con actividad ATPasa defectuosa (llamadas mutaciones de clase I) y los mutantes de BiP con actividad de unión a péptidos defectuosa (llamadas mutaciones de clase II) no pueden plegar la carboxipeptidasa Y (CPY) a una temperatura no permisiva . [20]

Translocación de ER

Como chaperona molecular del RE, la BiP también es necesaria para importar polipéptidos al lumen del RE o a la membrana del RE de una manera dependiente de ATP. Se descubrió que los mutantes ATPasa de la BiP causaban un bloqueo en la translocación de varias proteínas ( invertasa , carboxipeptidasa Y, factor a ) al lumen del RE. [21] [22] [23]

Degradación asociada a ER (ERAD)

BiP también desempeña un papel en ERAD . El sustrato de ERAD más estudiado es CPY*, un CPY mal plegado constitutivamente importado completamente al RE y modificado por glicosilación . BiP es la primera chaperona que entra en contacto con CPY* y es necesaria para la degradación de CPY*. [24] Se ha demostrado que los mutantes ATPasa (incluidos los mutantes alostéricos) de BiP reducen significativamente la tasa de degradación de CPY*. [25] [26]

Vía de la UPR

BiP es a la vez un objetivo de la respuesta al estrés del RE, o UPR , y un regulador esencial de la vía UPR. [27] [28] Durante el estrés del RE, BiP se disocia de los tres transductores ( IRE1 , PERK y ATF6 ), activando eficazmente sus respectivas vías UPR. [29] Como producto del gen objetivo de UPR, BiP se regula positivamente cuando los factores de transcripción de UPR se asocian con el elemento UPR en la región promotora del ADN de BiP. [30]

Interacciones

El ciclo de ATPasa de BiP se ve facilitado por sus co-chaperonas , ambos factores de unión a nucleótidos (NEF) , que facilitan la unión de ATP tras la liberación de ADP, y las proteínas J , que promueven la hidrólisis de ATP. [18] BiP también es un sustrato validado de HYPE (Huntingtin Yeast Interacting Partner E), que puede adenilar BiP en múltiples residuos. [31]

Conservación de cisteínas BiP

La BiP está altamente conservada entre los eucariotas, incluidos los mamíferos (Tabla 1). También se expresa ampliamente entre todos los tipos de tejidos en humanos. [32] En la BiP humana, hay dos cisteínas altamente conservadas. Se ha demostrado que estas cisteínas sufren modificaciones postraduccionales tanto en células de levadura como de mamíferos. [33] [34] [35] En las células de levadura, se ha demostrado que la cisteína del extremo N está sulfenilada y glutatiónida tras el estrés oxidativo. Ambas modificaciones mejoran la capacidad de la BiP para prevenir la agregación de proteínas. [33] [34] En las células de ratón, el par de cisteínas conservadas forma un enlace disulfuro tras la activación de GPx7 (NPGPx). El enlace disulfuro mejora la unión de la BiP a las proteínas desnaturalizadas. [36]

Importancia clínica

Enfermedad autoinmune

Al igual que muchas proteínas de estrés y choque térmico, BiP tiene una potente actividad inmunológica cuando se libera desde el entorno interno de la célula al espacio extracelular. [37] Específicamente, alimenta señales antiinflamatorias y pro-resolutorias a las redes inmunes, ayudando así a resolver la inflamación . [38] Los mecanismos subyacentes a la actividad inmunológica de BiP no se comprenden por completo. No obstante, se ha demostrado que induce la secreción de citocinas antiinflamatorias al unirse a un receptor en la superficie de los monocitos , regula negativamente las moléculas críticas involucradas en la activación de los linfocitos T y modula la vía de diferenciación de los monocitos en células dendríticas . [39] [40]

Las potentes actividades inmunomoduladoras de BiP/GRP78 también se han demostrado en modelos animales de enfermedades autoinmunes, incluida la artritis inducida por colágeno [41] , una enfermedad murina que se asemeja a la artritis reumatoide humana. Se ha demostrado que la administración parenteral profiláctica o terapéutica de BiP mejora los signos clínicos e histológicos de la artritis inflamatoria. [42]

Enfermedad cardiovascular

La regulación positiva de BiP se ha asociado con disfunción cardíaca inducida por estrés del RE y miocardiopatía dilatada . [43] [44] También se ha propuesto que BiP suprime el desarrollo de la aterosclerosis al aliviar el estrés del RE inducido por homocisteína , prevenir la apoptosis de las células endoteliales vasculares , inhibir la activación de genes responsables de la biosíntesis de colesterol / triglicéridos y suprimir la actividad procoagulante del factor tisular , todo lo cual puede contribuir a la acumulación de placas ateroscleróticas . [45]

Algunos fármacos contra el cáncer , como los inhibidores del proteasoma , se han asociado con complicaciones de insuficiencia cardíaca. En cardiomiocitos neonatales de ratas , la sobreexpresión de BiP atenúa la muerte de cardiomiocitos inducida por la inhibición del proteasoma. [46]

Enfermedad neurodegenerativa

Como proteína chaperona del RE, BiP previene la muerte celular neuronal inducida por el estrés del RE al corregir las proteínas mal plegadas. [47] [48] Además, un inductor químico de BiP, llamado BIX, redujo el infarto cerebral en ratones con isquemia cerebral . [49] Por el contrario, la función mejorada de la chaperona BiP se ha visto fuertemente implicada en la enfermedad de Alzheimer . [45] [50]

Enfermedad metabólica

Se propone que la heterocigosidad de BiP protege contra la obesidad inducida por una dieta rica en grasas , la diabetes tipo 2 y la pancreatitis al regular positivamente las vías de estrés del RE protector. BiP también es necesaria para la adipogénesis y la homeostasis de la glucosa en los tejidos adiposos . [51]

Enfermedad infecciosa

Se descubrió que los ortólogos procariotas de BiP interactúan con proteínas clave como RecA , que es vital para la replicación del ADN bacteriano . Como resultado, estas chaperonas bacterianas Hsp70 representan un conjunto prometedor de objetivos para el desarrollo de antibióticos. En particular, el fármaco contra el cáncer OSU-03012 volvió a sensibilizar a las cepas superbacterianas de Neisseria gonorrhoeae a varios antibióticos de atención estándar . [50] Mientras tanto, una cepa virulenta de Escherichia coli toxigénica de Shiga socava la supervivencia de la célula huésped al producir la toxina AB5 para inhibir la BiP del huésped. [45] Por el contrario, los virus dependen de la BiP del huésped para replicarse con éxito, en gran medida infectando células a través de la BiP de la superficie celular, estimulando la expresión de BiP para las proteínas virales chaperonas y suprimiendo la respuesta de muerte por estrés del RE. [50] [52]

Notas

Referencias

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