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Bert Vogelstein

Bert Vogelstein (nacido en 1949) es director del Centro Ludwig, profesor Clayton de Oncología y Patología e investigador del Instituto Médico Howard Hughes en la Facultad de Medicina Johns Hopkins y el Centro Oncológico Integral Sidney Kimmel . [4] Pionero en el campo de la genómica del cáncer , sus estudios sobre los cánceres colorrectales revelaron que son el resultado de la acumulación secuencial de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores . Estos estudios forman ahora el paradigma de la investigación moderna sobre el cáncer y proporcionaron la base para la noción de la evolución somática del cáncer.

Investigación

En la década de 1980, Vogelstein desarrolló nuevos enfoques experimentales para estudiar los tumores humanos. [5] Sus estudios de varias etapas de cánceres colorrectales lo llevaron a proponer un modelo específico para la tumorigénesis humana en 1988. En particular, sugirió que "el cáncer es causado por mutaciones secuenciales de oncogenes específicos y genes supresores de tumores". [6] [7] [8]

El primer gen supresor de tumores que validó esta hipótesis fue el que codifica p53 . La proteína p53 fue descubierta 10 años antes por varios grupos, incluido el de David Lane y Lionel Crawford , Arnold Levine y Lloyd Old . Pero no había evidencia de que p53 desempeñara un papel importante en los cánceres humanos, y se pensaba que el gen que codifica p53 (TP53) era un oncogén en lugar de un gen supresor de tumores. En 1989, Vogelstein y sus estudiantes descubrieron que TP53 no solo desempeñaba un papel en la tumorigénesis humana, sino que era un denominador común de los tumores humanos, mutado en la mayoría de ellos. [9] [10] Luego descubrió el mecanismo a través del cual TP53 suprime la tumorigénesis. Antes de estos estudios, la única función bioquímica atribuida a p53 era su unión a las proteínas de choque térmico. Vogelstein y sus colegas demostraron que p53 tenía una actividad mucho más específica: se unía al ADN de una manera específica de secuencia. Definieron con precisión su secuencia de reconocimiento de consenso y demostraron que prácticamente todas las mutaciones de p53 encontradas en tumores dieron como resultado la pérdida de las propiedades de activación transcripcional específicas de la secuencia de p53. [11] [12] Posteriormente descubrieron genes que son activados directamente por p53 para controlar el nacimiento y la muerte celular. [13] [14] Los estudios más recientes de su grupo que examinaron el compendio completo de genes humanos han demostrado que el gen TP53 muta con mayor frecuencia en los cánceres que cualquier otro gen. [15] [16] [12] [17] [18] [19]

En 1991, Vogelstein y su colega de muchos años Kenneth W. Kinzler , trabajando con Yusuke Nakamura en Japón, descubrieron otro gen supresor de tumores. Este gen, llamado APC , era responsable de la poliposis adenomatosa familiar (PAF), un síndrome asociado con el desarrollo de numerosos tumores benignos pequeños, algunos de los cuales progresan a cáncer. [20] [21] Este gen fue descubierto de forma independiente por el grupo de Ray White en la Universidad de Utah. Vogelstein y Kinzler demostraron posteriormente que las mutaciones no hereditarias (somáticas) de APC inician la mayoría de los casos de cáncer de colon y recto. También demostraron cómo funciona APC: a través de la unión a la beta-catenina y la estimulación de su degradación. [22] [23]

Vogelstein y Kinzler trabajaron con Albert de la Chapelle y Lauri Aaltonen en la Universidad de Helsinki para identificar los genes responsables del cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis ( HNPCC ), la otra forma importante de tumorogénesis colorrectal hereditaria. Fueron los primeros en localizar uno de los principales genes causantes en un locus cromosómico específico mediante estudios de ligamiento. Esta localización pronto los llevó a ellos y a otros grupos a identificar genes reparadores como MSH2 y MLH1 que son responsables de la mayoría de los casos de este síndrome. [24] [25] [26] [27]

A principios de la década de 2000, Vogelstein y Kinzler, en colaboración con Victor Velculescu , Aman Amer Zakar, Mustak Akbar Zakar, Bishwas Banerjee, Carmen Flohlar, Couleen Mathers, Farheen Zuber Mohmed Patel, Nicholas Papadopoulos y otros miembros de su grupo, comenzaron a realizar experimentos a gran escala para identificar mutaciones en todo el genoma. Debían realizar una "secuenciación exómica", es decir, la determinación de la secuencia de cada gen que codifica proteínas en el genoma humano. Los primeros tumores analizados incluyeron los de colon, mama, páncreas y cerebro. Estos estudios describieron los paisajes de los genomas del cáncer humano, confirmados posteriormente mediante la secuenciación masiva en paralelo de muchos tipos de tumores diferentes en laboratorios de todo el mundo. [28] En el proceso de análisis de todos los genes que codifican proteínas en los cánceres, Vogelstein y sus colegas descubrieron varios genes nuevos que desempeñan papeles importantes en el cáncer, como PIK3CA , [29] IDH1, [30] IDH2, [30] ARID1A, [31] ARID2, ATRX, [32] DAXX, [32] MLL2, MLL3, CIC y RNF43. [33] [34] [35] [36]

Vogelstein fue pionero en la idea de que las mutaciones somáticas representan biomarcadores únicos y específicos para el cáncer, creando el campo ahora llamado "biopsias líquidas". Trabajando con el becario postdoctoral David Sidransky a principios de la década de 1990, demostró que tales mutaciones somáticas eran detectables en las heces de pacientes con cáncer colorrectal y en la orina de pacientes con cáncer de vejiga. [37] [38] Para este propósito, desarrollaron la "PCR digital" en la que las moléculas de ADN se examinan una por una para determinar si son normales o mutadas. [39] Una de las técnicas que inventaron para la PCR digital se llama " BEAMing ", en la que la PCR se lleva a cabo en perlas magnéticas en emulsiones de agua en aceite. [40] BEAMing es ahora una de las tecnologías centrales utilizadas en algunos instrumentos de secuenciación masiva paralela de próxima generación. Más recientemente, desarrollaron una técnica basada en PCR digital llamada SafeSeqS, en la que cada molécula de plantilla de ADN se reconoce por un código de barras molecular único. SafeSeqS mejora drásticamente la capacidad de identificar variantes raras entre secuencias de ADN, lo que permite detectar dichas variantes cuando están presentes en solo 1 de más de 10 000 moléculas de ADN totales. [41] [42] [43] [44] [45]

A mediados de 2019, Vogelstein comenzó a colaborar con el grupo de Martin Nowak en la Universidad de Harvard . Junto con sus grupos, desarrollaron modelos matemáticos para explicar la evolución de la resistencia a las terapias dirigidas. [46] Demostraron que la administración secuencial de múltiples fármacos dirigidos excluye cualquier posibilidad de cura, incluso cuando no hay posibles mutaciones que puedan conferir resistencia cruzada a ambos fármacos. Por lo tanto, la combinación simultánea de terapias dirigidas (en lugar de la secuencial) es la estrategia preferida, ya que existe al menos un potencial de cura. [47]

Citas

Vogelstein ha publicado cerca de 600 artículos científicos. Sus trabajos de investigación han sido citados más de 430.000 veces. [48]

En 2016, el programa de inteligencia artificial Semantic Scholar incluyó a Vogelstein en su lista de los diez investigadores biomédicos más influyentes. [49]

Premios

Afiliaciones

Referencias

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