El bergapteno ( 5-metoxipsoraleno ) es un compuesto químico orgánico natural producido por numerosas especies de plantas, especialmente de la familia de las zanahorias Apiaceae y la familia de los cítricos Rutaceae . Por ejemplo, el bergapteno se ha extraído de 24 especies del género Heracleum en la familia Apiaceae. [1] [2] En la familia Rutaceae, varias especies de Citrus contienen cantidades significativas de bergapteno, [3] especialmente la naranja bergamota , la micrantha y ciertas variedades de lima y naranja amarga .
El bergapteno pertenece a una clase de compuestos químicos conocidos como furanocumarinas . En 1834, Kalbrunner aisló el 5-metoxipsoraleno del aceite esencial de bergamota , [4] de ahí el nombre común "bergapteno". Fue la primera furanocumarina que se aisló e identificó.
El bergapteno es un derivado del psoraleno , el compuesto original de una familia de compuestos orgánicos naturales conocidos como furanocumarinas lineales (denominadas así porque presentan una estructura química lineal). Algunas de las furanocumarinas lineales, entre ellas el bergapteno, actúan como fotosensibilizadores potentes cuando se aplican tópicamente sobre la piel.
El bergapteno se encuentra a menudo en plantas asociadas con la fitofotodermatitis , [5] una inflamación cutánea potencialmente grave. El contacto con partes de plantas que contienen bergapteno (y otras furanocumarinas lineales) seguido de exposición a la luz ultravioleta puede provocar fitofotodermatitis. En particular, el bergapteno parece ser el principal compuesto fototóxico responsable de la fitofotodermatitis inducida por Citrus . [3]
El bergapteno y otras furanocumarinas lineales inducen una pérdida de la actividad de la plantilla para la síntesis de ARN. El 5-metoxipsoraleno también se ha destacado por sus efectos mutagénicos , así como por su capacidad de ser un agente muy potente para inducir aberraciones cromosómicas. Con una concentración suficientemente alta, se observó una inhibición mitótica completa. [4]
Hay pruebas suficientes de que el bergapteno favorece el cáncer en animales, pero no hay pruebas de que sea cancerígeno en humanos. Según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer , el bergapteno probablemente sea cancerígeno para los humanos. [6]
El bergapten ayuda a que la piel absorba más luz, y las enfermedades pigmentarias como el vitíligo (leucodermia) y la psoriasis tienen tratamientos que implican furanocumarinas, a menudo en combinación con la exposición al sol o la radiación solar. En las personas que se queman fácilmente con el sol, las furanocumarinas también pueden aumentar la tolerancia de la piel a la radiación solar. [4] Se ha demostrado que el bergapten provoca ciertas reacciones cutáneas para igualar el aclaramiento de la pigmentación en pacientes con vitíligo, dependiendo de varios factores como la susceptibilidad del sujeto, la dosis y la humedad, pero los efectos pueden ser inconsistentes. [7]
En el caso de la psoriasis, el bergapteno se ha valorado como tratamiento de fotoquimioterapia oral por su eficacia y la ausencia de reacciones fototóxicas e insensibles a los fármacos. Actúa como un fármaco fotosensibilizante que es tan eficaz o, con dosis suficientemente altas, más eficaz que el 8-metoxipsoraleno en la eliminación de las lesiones de psoriasis. [8] Se ha demostrado que es una alternativa valiosa al 8-metoxipsoraleno debido a la relativa falta de efectos secundarios durante el tratamiento, como eritma, prurito y náuseas. [9]
El bergapten también se ha considerado un posible método de prevención del cáncer de piel relacionado con la luz solar. Un estudio descubrió que el bronceado obtenido con bergapten tenía menos daño en el ADN en sujetos humanos. [10] Se ha demostrado que el bergapten tiene efectos antitumorales, como su capacidad para inducir el proceso autofágico en las células del cáncer de mama. Un estudio sugirió que esto era posible a través de la regulación positiva de la expresión del gen PTEN en esas células de cáncer de mama. [11]
El bergapten, junto con otras furanocumarinas, también se ha visto implicado en la inhibición del citocromo P450 . [12]
El bergapteno es un compuesto natural que proviene de plantas como el higo común, pero también se puede sintetizar. La mayoría de las síntesis de furanocumarinas lineales implican comenzar con una unidad aromática central y agregar dos anillos heterocíclicos. Las rutas alternativas de síntesis son deseables para evitar problemas regioquímicos y rendimientos moderados. La síntesis descrita aquí involucra yodo como un grupo removible para asegurar la integridad y convergencia regioquímica. [13] Como se muestra en el diagrama, el floroglucinol (compuesto 1) fue el material de partida. Se realizó una monometilación seguida de una reacción con propiolato de etilo en presencia de ZnCl2 para producir 7-hidroxi-5-metoxicumarina (producto 3, no mostrado) con un rendimiento del 68%. Luego, la posición 8 de la 7-hidroxi-5-metoxicumarina se protegió con yodo para evitar la formación de una furanocumarina angular. El producto 4 en el diagrama es el resultado de esa protección con yodo. El producto 5 fue el resultado de la alilación del producto 4. Se utilizaron tetraóxido de osmio y metaperyodato de sodio para escindir oxidativamente el derivado O-alílico en el producto aldehído 7 a través de un intermedio diol (producto 6, no mostrado). Luego se realizó la ciclización del producto aldehído 7 utilizando BF3 - Et2O en bromuro de tetra -n -butilamonio para construir el anillo de furano. El paso final fue eliminar el grupo protector de yodo a través de Pd(OAc) 2 para producir finalmente bergapteno (producto 9) con un rendimiento del 90%. El bergapteno sintético se aisló como un compuesto incoloro con propiedades espectroscópicamente idénticas al producto natural.
Un uso conocido del bergapteno es en la síntesis de Fraxinol. [14] La reacción clave en esta síntesis es la oxidación del anillo furánico de visnagina y bergapteno con ácido crómico. [14]