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BTRC (gen)

La proteína 1A que contiene repeticiones F-box / WD (FBXW1A), también conocida como βTrCP1 o Fbxw1 o hsSlimb o subunidad del receptor pIkappaBalpha-E3 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BTRC (que contiene repeticiones beta-transducina) . [5] [6]

Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas F-box que se caracteriza por un motivo estructural de aproximadamente 40 residuos , el F-box. Las proteínas F-box constituyen una de las cuatro subunidades del complejo ubiquitina proteína ligasa llamadas SCF ( proteína Skp1-Cul1-F-box ), que a menudo, pero no siempre, reconocen sustratos de una manera dependiente de la fosforilación. Las proteínas F-box se dividen en 3 clases:

La proteína codificada por este gen pertenece a la clase Fbxw ya que, además de una caja F, esta proteína contiene múltiples repeticiones WD40. Esta proteína es homóloga a Xenopus βTrCP, levadura Met30, Neurospora Scon2 y Drosophila Slimb. En los mamíferos, además de βTrCP1, también existe una proteína paráloga (llamada βTrCP2 o FBXW11 ), pero, hasta ahora, sus funciones parecen redundantes e indistinguibles.

Descubrimiento

La βTrCP humana (denominada tanto βTrCP1 como βTrCP2) se identificó originalmente como una ubiquitina ligasa celular que se une a la proteína viral Vpu del VIH-1 para eliminar el CD4 celular conectándolo a la maquinaria proteolítica. [7] Posteriormente, se demostró que βTrCP regula múltiples procesos celulares al mediar en la degradación de varios objetivos. [8] Los reguladores del ciclo celular constituyen un grupo importante de sustratos de βTrCP. Durante la fase S, βTrCP mantiene a CDK1 bajo control al promover la degradación de la fosfatasa CDC25A, [9] mientras que en G2, βTrCP contribuye a la activación de CDK1 al dirigirse a la quinasa WEE1 para su degradación. [10] En las primeras mitosis, βTrCP media la degradación de EMI1, [11] [12] un inhibidor del complejo ubiquitina ligasa APC/C , que es responsable de la transición anafase-metafase (al inducir la proteólisis de Securin) y la mitosis. salida (al impulsar la degradación de la CDK1 mitótica que activa las subunidades de ciclina). Además, βTrCP controla APC/C dirigiéndose a REST, eliminando así su represión transcripcional en MAD2, un componente esencial del punto de control del ensamblaje del huso que mantiene a APC/C inactivo hasta que todas las cromátidas estén unidas a los microtúbulos del huso. [13]

Función

βTrCP juega un papel importante en la regulación de los puntos de control del ciclo celular. En respuesta al estrés genotóxico, contribuye a desactivar la actividad de CDK1 al mediar en la degradación de CDC25A en colaboración con Chk1, [9] [14] , previniendo así la progresión del ciclo celular antes de que se complete la reparación del ADN. Durante la recuperación de la replicación del ADN y del daño del ADN, βTrCP se dirige a Claspin de una manera dependiente de Plk1. [15] [16] [17]

βTrCP también se ha convertido en un actor importante en la traducción de proteínas, el crecimiento celular y la supervivencia. En respuesta a los mitógenos, PDCD4, un inhibidor del factor de iniciación de la traducción eIF4A, se degrada rápidamente de manera dependiente de βTrCP y S6K1, lo que permite una traducción eficiente de proteínas y un crecimiento celular. [18] Otro objetivo de βTrCP que participa en la traducción de proteínas es eEF2K, que inhibe el alargamiento de la traducción mediante la fosforilación del factor de alargamiento 2 eucariótico (eEF2) y la disminución de su afinidad por el ribosoma. [19] βTrCP también coopera con mTOR y CK1α para inducir la degradación de DEPTOR (un inhibidor de mTOR), generando así un bucle de autoamplificación para promover la activación completa de mTOR. [20] [21] [22] Al mismo tiempo, βTrCP media la degradación de la proteína proapoptótica BimEL para promover la supervivencia celular. [23]

βTrCP también se asocia con motivos de destrucción de IkappaBalpha y beta-catenina fosforilada , probablemente funcionando en múltiples programas transcripcionales mediante la regulación de las vías NF-kappaB y WNT . [24] [25] También se ha demostrado que βTrCP regula la desvinculación y la concesión de licencias de centríolos. βTrCP se dirige a la proteína conectora intercentrosomal Cep68 en la prometafase, lo que contribuye a la desconexión del centríolo y la posterior separación del centríolo. [26]

Interacciones

Se ha demostrado que BTRC (gen) interactúa con:

Significación clínica

βTrCP se comporta como una oncoproteína en algunos tejidos. Se han encontrado niveles elevados de expresión de βTrCP en cánceres colorrectal, [39] pancreático, [40] hepatoblastoma, [41] y de mama. [42]

Referencias

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enlaces externos

Otras lecturas