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Receptor de células B

El receptor de células B (BCR) es una proteína transmembrana en la superficie de una célula B. Un receptor de células B incluye tanto CD79 como la inmunoglobulina . La membrana plasmática de una célula B está indicada por los fosfolípidos verdes . El receptor de células B se extiende tanto fuera de la célula (por encima de la membrana plasmática) como dentro de la célula (por debajo de la membrana).

El receptor de células B ( BCR ) es una proteína transmembrana en la superficie de una célula B. Un receptor de células B está compuesto por una molécula de inmunoglobulina unida a la membrana y una fracción de transducción de señales. El primero forma una proteína receptora transmembrana tipo 1 , y generalmente se encuentra en la superficie externa de estas células linfocitarias . [1] A través de la señalización bioquímica y adquiriendo físicamente antígenos de las sinapsis inmunes , el BCR controla la activación de la célula B. [2] Las células B pueden reunir y agarrar antígenos mediante la activación de módulos bioquímicos para la agrupación de receptores, la propagación celular, la generación de fuerzas de tracción y el transporte de receptores, que finalmente culmina en la endocitosis y la presentación de antígenos. [1] La actividad mecánica de las células B se adhiere a un patrón de retroalimentaciones negativas y positivas que regulan la cantidad de antígeno eliminado manipulando directamente la dinámica de los enlaces BCR-antígeno. [3] En particular, la agrupación y la propagación aumentan la relación del antígeno con BCR, lo que demuestra sensibilidad y amplificación. [4] Por otro lado, las fuerzas de tracción desvinculan el antígeno del BCR, probando así la calidad de la unión del antígeno.

La fracción de unión del receptor está compuesta por un anticuerpo unido a la membrana que, como todos los anticuerpos, tiene dos parátopos idénticos que son únicos y determinados aleatoriamente . El BCR para un antígeno es un sensor significativo que se requiere para la activación, supervivencia y desarrollo de las células B. Una célula B se activa por su primer encuentro con un antígeno (su "antígeno cognado") que se une a su receptor, lo que resulta en la proliferación y diferenciación celular para generar una población de células B plasmáticas secretoras de anticuerpos y células B de memoria . [1] [4] El receptor de células B (BCR) tiene dos funciones cruciales tras la interacción con el antígeno. Una función es la transducción de señales, que implica cambios en la oligomerización del receptor. [1] La segunda función es mediar la internalización para el procesamiento posterior del antígeno y la presentación de péptidos a las células T auxiliares.

Desarrollo y estructura del receptor de células B

El primer punto de control en el desarrollo de una célula B es la producción de un pre-BCR funcional, que se compone de dos cadenas ligeras sustitutas y dos cadenas pesadas de inmunoglobulina, que normalmente están unidas a las moléculas de señalización Ig-α (o CD79A) e Ig-β (o CD79B). [1] [5] Cada célula B, producida en la médula ósea , es altamente específica para un antígeno. [1] [3] El BCR se puede encontrar en varias copias idénticas de proteínas de membrana que están expuestas en la superficie celular. [1] [3] [6]

La estructura general del receptor de células B incluye una molécula de inmunoglobulina unida a la membrana y una región de transducción de señales. Los puentes disulfuro conectan el isotipo de inmunoglobulina y la región de transducción de señales.

El receptor de células B se compone de dos partes:

  1. Molécula de inmunoglobulina unida a la membrana de un isotipo (IgD, IgM, IgA, IgG o IgE). Con excepción de la presencia de una hélice alfa transmembrana , son idénticas a sus formas secretadas.
  2. Fracción de transducción de señales: un heterodímero llamado Ig-α / Ig-β ( CD79 ), unido por puentes disulfuro . Cada miembro del dímero se extiende por la membrana plasmática y tiene una cola citoplasmática que lleva un motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) . [6] [7]

En términos más analíticos, el complejo BCR consta de una subunidad de unión al antígeno conocida como inmunoglobulina de membrana (mIg), que está compuesta por dos cadenas ligeras de inmunoglobulina (IgL) y dos cadenas pesadas de inmunoglobulina (IgH), así como dos subunidades heterodímeras de Ig-α e Ig-β. Para que las moléculas de mIgM de membrana se transporten a la superficie de la célula, debe haber una combinación de Ig-α e Ig-β con las moléculas de mIgM. Las células pre-B que no generan ninguna molécula de Ig normalmente transportan tanto Ig-α como Ig-β a la superficie celular. [1] [7]

Los heterodímeros pueden existir en las células B ya sea como una asociación o combinación con otras proteínas preespecíficas de células B o solos, reemplazando así la molécula mIgM. Dentro del BCR, la parte que reconoce antígenos está compuesta por tres regiones genéticas distintas, denominadas V, D y J. [ 1] [4] [8] Todas estas regiones se recombinan y empalman a nivel genético en un proceso combinatorio que es excepcional para el sistema inmunológico. Hay una serie de genes que codifican cada una de estas regiones en el genoma y se pueden unir de varias maneras para generar una amplia gama de moléculas receptoras. [1] [4] [7] [8] La producción de esta variedad es crucial ya que el cuerpo puede encontrar muchos más antígenos que los genes disponibles. A través de este proceso, el cuerpo encuentra una manera de producir múltiples combinaciones diferentes de moléculas receptoras que reconocen antígenos. La reorganización de la cadena pesada del BCR implica los pasos iniciales en el desarrollo de la célula B. Las regiones cortas J H (unión) y D H (diversidad) se recombinan primero en las células pro-B tempranas en un proceso que depende de las enzimas RAG2 y RAG1. [8] [9] Después de la recombinación de las regiones D y J, la célula ahora se conoce como una célula “pro-B tardía” y la región DJ corta ahora se puede recombinar con un segmento más largo del gen V H. [7] [8]

Los BCR tienen sitios de unión distintivos que dependen de la complementariedad de la superficie del epítopo y la superficie del receptor, que a menudo ocurre por fuerzas no covalentes. Las células B maduras solo pueden sobrevivir en la circulación periférica durante un tiempo limitado cuando no hay un antígeno específico. Esto se debe a que cuando las células no se encuentran con ningún antígeno dentro de este tiempo, pasarán por apoptosis . [6] Es notable que en la circulación periférica, la apoptosis es importante para mantener una circulación óptima de los linfocitos B. [8] [9] En estructura, los BCR para antígenos son casi idénticos a los anticuerpos secretados. [1] [5] Sin embargo, existe una disimilitud estructural distintiva en el área C-terminal de las cadenas pesadas, ya que consiste en un tramo hidrofóbico que es corto, que se extiende a través de la bicapa lipídica de la membrana.

Vías de señalización del receptor de células B

Representación esquemática de las vías de señalización del receptor de células B. La agregación del BCR activa rápidamente las quinasas de la familia Src , incluidas Blk , LYN y FYN y las tirosina quinasas SYK y BTK . Como tal, el proceso cataliza la formación de un "señalosoma" que consta de las tirosina quinasas mencionadas anteriormente, el BCR y las proteínas adaptadoras , por ejemplo, BLNK y CD19 , así como moléculas de señalización, como P13K , PLCy2 y VAV . [10]

Existen varias vías de señalización que el receptor de células B puede seguir. La fisiología de las células B está íntimamente relacionada con la función de su receptor de células B. La vía de señalización BCR se inicia cuando las subunidades mIg del BCR se unen a un antígeno específico. La activación inicial del BCR es similar para todos los receptores de la familia de receptores no catalíticos fosforilados en tirosina . [11] El evento de unión permite la fosforilación de los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) en las subunidades heterodímeras Igα/Igβ asociadas por las tirosina quinasas de la familia Src , incluidas Blk , Lyn y Fyn . Se han propuesto múltiples modelos de cómo la unión del BCR al antígeno induce la fosforilación, incluido el cambio conformacional del receptor y la agregación de múltiples receptores tras la unión al antígeno. [12] La tirosina quinasa Syk se une a los ITAM fosforilados y es activada por ellos y, a su vez, fosforila la proteína de andamiaje BLNK en múltiples sitios. Después de la fosforilación, las moléculas de señalización descendentes son reclutadas hacia BLNK, lo que da como resultado su activación y la transducción de la señal hacia el interior. [13]

  1. Vía del factor de transcripción IKK/NF-κB: CD79 y otras proteínas, microsignalosomas, van a activar PLC-γ después del reconocimiento del antígeno por el BCR y antes de que se asocie al c-SMAC . Luego escinde PIP2 en IP3 y DAG ( diacilglicerol ). IP3 actúa como un segundo mensajero para aumentar drásticamente el calcio iónico dentro del citosol (a través de la liberación del retículo endoplásmico o la entrada del entorno extracelular a través de canales iónicos ). Esto conduce a la activación final de PKCβ a partir del calcio y DAG. PKCβ fosforila (ya sea directa o indirectamente) la proteína del complejo de señalización NF-κB CARMA1 (el complejo en sí comprende CARMA1, BCL10 y MALT1 ). Estos dan como resultado el reclutamiento y la convocatoria de la IKK ( quinasa IkB ), TAK1 , por varias enzimas de ubiquitilación también asociadas con el complejo CARMA1/BCL10/MALT1. MALT1 en sí es una proteína similar a la caspasa que escinde A20, una proteína inhibidora de la señalización de NF-κB (que actúa desubiquitilando los sustratos de ubiquitilación de NF-κB, teniendo un efecto inhibidor). TAK1 fosforila el trímero IKK después de que también haya sido reclutado al complejo de señalización por sus enzimas de ubiquitilación asociadas. Luego, IKK fosforila a IkB (un inhibidor de y unido a NF-κB), lo que induce su destrucción marcándolo para la degradación proteolítica, liberando NF-κB citosólico. Luego, NF-κB migra al núcleo para unirse al ADN en elementos de respuesta específicos, lo que provoca el reclutamiento de moléculas de transcripción y comienza el proceso de transcripción.
  2. La unión del ligando al BCR también conduce a la fosforilación de la proteína BCAP. Esto conduce a la unión y activación de varias proteínas con dominios SH2 de unión a fosfotirosina. Una de estas proteínas es PI3K. La activación de PI3K conduce a la fosforilación de PIP2, formando PIP3. Las proteínas con dominios PH (homología de pleckstrina) pueden unirse al PIP3 recién creado y activarse. Estas incluyen proteínas de la familia FoxO, que estimulan la progresión del ciclo celular, y la proteína quinasa D, que mejora el metabolismo de la glucosa. Otra proteína importante con un dominio PH es Bam32. Esta recluta y activa pequeñas GTPasas como Rac1 y Cdc42. Estas, a su vez, son responsables de los cambios del citoesqueleto asociados con la activación del BCR modificando la polimerización de actina.

El receptor de células B en la malignidad

Se ha demostrado que el receptor de células B está involucrado en la patogénesis de varios cánceres linfoides derivados de células B. Aunque puede ser posible que la estimulación por la unión de antígenos contribuya a la proliferación de células B malignas, [14] cada vez hay más evidencia que implica la autoasociación independiente de antígeno de los BCR como una característica clave en un número creciente de neoplasias de células B. [15] [16] [17] [18] La señalización del receptor de células B es actualmente un objetivo terapéutico en varias neoplasias linfoides. [19] Se ha demostrado que la señalización del BCR está sincronizada con la activación de la vía CD40 proporcionada por las interacciones de las células BT, y esto parece ser esencial para desencadenar la proliferación de células B leucémicas. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

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