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Aurora quinasa C

La aurora quinasa C , también serina/treonina-proteína quinasa 13, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen AURKC . [5] [6]

Función

Este gen codifica un miembro de la subfamilia altamente conservada Aurora de las quinasas de proteína serina/treonina con otros dos miembros, Aurora A y Aurora B. La proteína codificada es una proteína pasajera cromosómica que forma complejos con Aurora-B y proteínas del centrómero interno y puede desempeñar un papel en la organización de los microtúbulos en relación con la función del centrosoma / huso durante la mitosis . Este gen está sobreexpresado en varias líneas celulares cancerosas, lo que sugiere una participación en la transducción de señales oncogénicas. El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción. [6]

Función

Los patrones de expresión temporal y la localización subcelular de las quinasas Aurora en células mitóticas desde G2 hasta la citocinesis indican asociación con la estructura mitótica y meiótica. [7] Aunque la levadura contiene solo una quinasa Aurora y C. elegans y Drosophila contienen solo dos, los mamíferos tienen tres quinasas Aurora con una homología del 67-76% que son estructuralmente similares y se localizan de manera similar. [8]

La aurora C se localiza en el centrosoma y luego en la zona media de las células mitóticas desde la anafase hasta la citocinesis. Se expresa aproximadamente un orden de magnitud menor que la aurora B en fibroblastos humanos diploides , y las concentraciones de ARNm y proteína alcanzan su punto máximo durante la fase G2/M. Sin embargo, los niveles de aurora C alcanzan su punto máximo después de los de aurora B más tarde en la fase M. Mientras que la aurora A y la aurora B se expresan en células somáticas mitóticas , la aurora C se expresa con mayor frecuencia durante la meiosis ( espermatogénesis y ovogénesis ). [9]

La quinasa Aurora B regula la maduración del cinetocoro , la desestabilización de las uniones inadecuadas entre el cinetocoro y los microtúbulos , el punto de control del ensamblaje del huso (SAC), la organización del huso central y la citocinesis. La aneuploidía es resultado de la inhibición independiente y simultánea de Aurora B y Aurora C. Slattery et al. descubrieron que tienen funciones superpuestas y que Aurora C fue capaz de rescatar a las células mitóticas deficientes en Aurora B de la aneuploidía. [10]

Importancia clínica

La expresión se limita típicamente a las células meióticas, pero la sobreexpresión ocurre en algunas líneas celulares cancerosas. [11] [12] [13] [14] PLZF , un represor de la transcripción , y su metilación de la isla CpG son los modos más estudiados de regulación de AURKC. [15] Aunque todas las quinasas Aurora están sobreexpresadas en muchas líneas celulares cancerosas, solo Aurora A y C poseen actividad oncogénica, produciendo células multinucleadas y tumores in vivo cuando se sobreexpresan. [9] Cuando las células que sobreexpresaban Aurora C fueron tratadas con nocodazol para activar el SAC, la estabilidad y actividad de la proteína Aurora B disminuyeron. Esto luego impidió la activación de la proteína SAC BubR1 y la fosforilación de la histona H3 y MCAK . [16]

Se ha demostrado que las mutaciones inactivantes de Aurora C causan infertilidad en hombres caracterizados por espermatozoides macrocefálicos y multiflagelulares . La mutación c.144delC homocigótica y heterocigótica en el gen AURKC se encontró con una frecuencia alélica del 2,14% en hombres marroquíes con insuficiencia espermatogénica inexplicable. El estado heterocigótico tuvo una frecuencia del 1% en hombres fértiles normospérmicos. [17] Aunque c.144delC representa el 85,5% de los alelos mutantes, la mutación sin sentido p.Y248* (13% de todos los alelos mutantes) está presente tanto en hombres europeos como africanos y puede provocar infertilidad. [18] El síndrome de Klinefelter y los análisis de microdeleción del cromosoma Y son las pruebas genéticas más comunes que se ofrecen a los hombres infértiles, pero los defectos AURKC y DPY19L2 son la principal causa de infertilidad en los hombres del norte de África. [16]

Interacciones

Tanto Aurora B como C interactúan con la proteína del centrómero interno (INCENP) desde el extremo C hasta el dominio conservado de la caja IN, pero Aurora B se une preferentemente a INCENP. El complejo pasajero cromosómico (CPC), esencial para la segregación cromosómica , contiene las cuatro subunidades: la quinasa Aurora, INCENP, survivina y borealina (también conocida como dasra). [19] [20] La coexpresión de Aurora B y C in vivo interfiere con la unión, localización y estabilidad de INCENP. [7]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000105146 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000070837 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Bernard M, Sanseau P, Henry C, Couturier A, Prigent C (noviembre de 1998). "Clonación de STK13, una tercera proteína quinasa humana relacionada con Drosophila aurora y levadura en ciernes Ipl1 que se localiza en el cromosoma 19q13.3-ter". Genómica . 53 (3): 406–9. doi :10.1006/geno.1998.5522. PMID  9799611.
  6. ^ ab "Entrez Gene: AURKC aurora quinasa C".
  7. ^ ab Sasai K, Katayama H, Stenoien DL, Fujii S, Honda R, Kimura M, Okano Y, Tatsuka M, Suzuki F, Nigg EA, Earnshaw WC, Brinkley WR, Sen S (diciembre de 2004). "La quinasa Aurora-C es una nueva proteína pasajera cromosómica que puede complementar la función de la quinasa Aurora-B en las células mitóticas". Motilidad celular y citoesqueleto . 59 (4): 249–63. doi :10.1002/cm.20039. PMID  15499654.
  8. ^ Crosio C, Fimia GM, Loury R, ​​Kimura M, Okano Y, Zhou H, Sen S, Allis CD, Sassone-Corsi P (febrero de 2002). "Fosforilación mitótica de la histona H3: regulación espacio-temporal por aurora quinasas de mamíferos". Biología Molecular y Celular . 22 (3): 874–85. doi :10.1128/MCB.22.3.874-885.2002. PMC 133550 . PMID  11784863. 
  9. ^ ab Khan J, Ezan F, Crémet JY, Fautrel A, Gilot D, Lambert M, Benaud C, Troadec MB, Prigent C (2011). "La sobreexpresión de la quinasa Aurora-C activa produce transformación celular y formación de tumores". PLOS ONE . ​​6 (10): e26512. Bibcode :2011PLoSO...626512K. doi : 10.1371/journal.pone.0026512 . PMC 3203144 . PMID  22046298. 
  10. ^ Slattery SD, Mancini MA, Brinkley BR, Hall RM (septiembre de 2009). "La quinasa Aurora-C apoya la progresión mitótica en ausencia de Aurora-B". Cell Cycle . 8 (18): 2984–94. doi : 10.4161/cc.8.18.9591 . PMID  19713763.
  11. ^ "Aurora C Kinase" (PDF) . www.cellsignal.com . Tecnología de señalización celular. 2008 . Consultado el 30 de junio de 2018 .
  12. ^ Tsou JH, Chang KC, Chang-Liao PY, Yang ST, Lee CT, Chen YP, Lee YC, Lin BW, Lee JC, Shen MR, Chuang CK, Chang WC, Wang JM, Hung LY (octubre de 2011). "AURKC expresado de forma aberrante mejora la transformación y la tumorigenicidad de las células epiteliales". The Journal of Pathology . 225 (2): 243–54. doi : 10.1002/path.2934 . PMID  21710690. S2CID  22742575.
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  14. ^ Pereira HS, Soares Lima SC, de Faria PS, Cardoso LC, Seuanez HN (enero de 2018). "Las regiones promotoras de AURKC están metiladas de forma diferencial en el tumor de Wilms". Frontiers in Bioscience . 10 (1): 143–154. doi :10.2741/e814. PMID  28930610.
  15. ^ Fujii S, Srivastava V, Hegde A, Kondo Y, Shen L, Hoshino K, Gonzalez Y, Wang J, Sasai K, Ma X, Katayama H, Estecio MR, Hamilton SR, Wistuba I, Issa JP, Sen S (septiembre de 2015). "Regulación de la expresión de AURKC por metilación de la isla CpG en células cancerosas humanas". Tumour Biology . 36 (10): 8147–58. doi :10.1007/s13277-015-3553-5. PMID  25990457. S2CID  9094864.
  16. ^ ab Lin BW, Wang YC, Chang-Liao PY, Lin YJ, Yang ST, Tsou JH, Chang KC, Liu YW, Tseng JT, Lee CT, Lee JC, Hung LY (marzo de 2014). "La sobreexpresión de Aurora-C interfiere con el punto de control del huso al promover la degradación de Aurora-B". Muerte celular y enfermedad . 5 (3): e1106. doi :10.1038/cddis.2014.37. PMC 3973241 . PMID  24603334. 
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  18. ^ Ben Khelifa M, Coutton C, Blum MG, Abada F, Harbuz R, Zouari R, Guichet A, May-Panloup P, Mitchell V, Rollet J, Triki C, Merdassi G, Vialard F, Koscinski I, Viville S, Keskes L, Soulie JP, Rives N, Dorphin B, Lestrade F, Hesters L, Poirot C, Benzacken B, Jouk PS, Satre V, Hennebicq S, Arnoult C, Lunardi J, Ray PF (noviembre de 2012). "Identificación de una nueva mutación recurrente de la aurora quinasa C en hombres europeos y africanos con macrozoospermia". Reproducción Humana . 27 (11): 3337–46. doi :10.1093/humrep/des296. PMID  22888167.
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  20. ^ Fernández-Miranda G, Trakala M, Martín J, Escobar B, González A, Ghyselinck NB, Ortega S, Cañamero M, Pérez de Castro I, Malumbres M (julio de 2011). "La alteración genética de la aurora B descubre un papel esencial de la aurora C durante el desarrollo temprano de los mamíferos". Desarrollo . 138 (13): 2661–72. doi : 10.1242/dev.066381 . PMID  21613325.

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