stringtranslate.com

ULK1

La serina/treonina-proteína quinasa ULK1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ULK1 . [5] [6]

Las quinasas activadoras de autofagia similares a Unc-51 1 y 2 (ULK1/2) son dos isoformas similares de una enzima que en los seres humanos está codificada por los genes ULK1/2 . [7] [8] La enzima es específicamente una quinasa que está involucrada en la autofagia , particularmente en respuesta a la abstinencia de aminoácidos. No se han realizado muchos estudios que comparen las dos isoformas , pero se han registrado algunas diferencias. [9]

Función

Ulk1/2 es una proteína importante en la autofagia de las células de mamíferos y es homóloga de ATG1 en levaduras. Forma parte del complejo ULK1, que es necesario en los primeros pasos de la biogénesis del autofagosoma. El complejo ULK1 también consta de la proteína de interacción con la quinasa de la familia FAK de 200 kDa (FIP200 o RB1CC1) y las proteínas que contienen el dominio HORMA (Hop/Rev7/Mad2) ATG13 y ATG101. [10] ULK1, específicamente, parece ser la más esencial para la autofagia y se activa en condiciones de privación de nutrientes mediante varias señales ascendentes, a las que sigue el inicio de la autofagia. [11] Sin embargo, ULK1 y ULK2 muestran una alta redundancia funcional; los estudios han demostrado que ULK2 puede compensar la pérdida de ULK1. La autofagia dependiente de nutrientes solo se inhibe por completo si se eliminan tanto ULK1 como ULK2.

La ULK1 tiene muchos objetivos de fosforilación posteriores que ayudan en esta inducción de la membrana de aislamiento/autofagosoma. Recientemente, se ha dilucidado un mecanismo para la autofagia. Los modelos han propuesto que la ULK1 activa fosforila directamente Beclin-1 en Ser 14 y activa el complejo VPS34 de la fosfoinosítido 3-quinasa de clase III (PI(3)K) , que promueve la autofagia, para promover la inducción y maduración de la autofagia. [12]

La Ulk1/2 está regulada negativamente por la actividad de mTORC1 , que está activa durante señales ambientales de tipo anabólico. Por el contrario, la Ulk1/2 se activa por la actividad de AMPK a partir de señales de inanición. [13]

Ulk1/2 puede tener funciones críticas más allá de las que desempeña ATG1 en la levadura, incluido el crecimiento y desarrollo neuronal.

Interacciones

Cuando está activo, mTORC1 inhibe la autofagia al fosforilar tanto ULK1 como ATG13, lo que reduce la actividad quinasa de ULK1. En condiciones de inanición, mTORC1 se inhibe y se disocia de ULK1, lo que le permite activarse. AMPK se activa cuando el AMP intracelular aumenta en condiciones de inanición, lo que inactiva mTORC1 y, por lo tanto, activa indirectamente a ULK1. AMPK también fosforila directamente a ULK1 en múltiples sitios en la región de enlace entre la quinasa y los dominios C-terminales. [10]

ULK1 puede fosforilar a sí mismo, así como a ATG13 y RB1CC1 , que son proteínas reguladoras; sin embargo, no se ha identificado el sustrato directo de ULK1, aunque estudios recientes sugieren que fosforila Beclin-1. [ cita requerida ]

Se ha descubierto que, ante tensiones proteotóxicas, ULK1 fosforila la proteína adaptadora p62/SQSTM1 , lo que aumenta la afinidad de unión de p62/SQSTM1 por la ubiquitina. [10] [14]

Se ha demostrado que ULK1 interactúa con Raptor , Beclin1 , Class-III-PI3K, GABARAPL2 , [15] GABARAP , [15] [16] SYNGAP1 [17] y SDCBP . [17]

Estructura

ULK1 es una proteína de 112 kDa. Contiene un dominio quinasa N-terminal, una región rica en serina-prolina y un dominio de interacción C-terminal. Se ha demostrado experimentalmente que la región rica en serina-prolina es el sitio de fosforilación por mTORC1 y AMPK, un regulador negativo y positivo de la actividad de ULK1, respectivamente. El dominio C-terminal contiene dos dominios de interacción y transporte de microtúbulos (MIT) y actúa como un andamio que une a ULK1, ATG13 y FIFP200 para formar un complejo que es esencial para iniciar la autofagia. Los dominios de fijación/direccionamiento de autofagia temprana (EAT) en el extremo C están dispuestos como dominios MIT que consisten en dos haces de tres hélices. Los dominios MIT también median interacciones con las membranas. El extremo N-terminal contiene un dominio quinasa de serina-treonina. ULK1 también contiene un gran bucle de activación entre los extremos N y C que está cargado positivamente. Esta región puede regular la actividad de la quinasa y desempeñar un papel en el reconocimiento de diferentes sustratos. ULK1 y ULK2 comparten una homología significativa tanto en los dominios C-terminal como N-terminal. [11]

Modificaciones postraduccionales

La ULK1 es fosforilada por AMPK en Ser317 y Ser777 para activar la autofagia; mTOR participa en la fosforilación inhibitoria de ULK1 en Ser757. [18] Además, ULK1 puede autofosforilarse en Thr180 para facilitar la autoactivación. [19]

La selección viral de ULK1 parece alterar la autofagia del huésped. La proteinasa viral 3C del virus Coxsackie B3 puede procesar proteolíticamente ULK1 escindiendo el residuo de glutamina (Q) 524, separando el dominio de quinasa N-terminal del dominio de selección/anclaje de autofagia temprana (EAT) C-terminal. [20]

Enfermedades relacionadas

Dado el papel de ULK1 en la autofagia, muchas enfermedades como el cáncer, [21] trastornos neurodegenerativos, trastornos del desarrollo neurológico [22] y la enfermedad de Crohn [23] podrían atribuirse a cualquier deterioro en la regulación de la autofagia.

En el caso específico del cáncer, ULK1 se ha convertido en un objetivo terapéutico atractivo. [ cita requerida ] Dado que la autofagia actúa como un rasgo de supervivencia celular para las células, permite que los tumores (una vez que ya están formados) sobrevivan a la privación de energía y otros factores de estrés, como los quimioterapéuticos. Por esa razón, la inhibición de la autofagia puede resultar beneficiosa. Por lo tanto, los inhibidores se han dirigido hacia ULK1. [24]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000177169 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029512 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T, et al. (julio de 1998). "ULK1 humana, una nueva serina/treonina quinasa relacionada con la quinasa UNC-51 de Caenorhabditis elegans: clonación de ADNc, expresión y asignación cromosómica". Genomics . 51 (1): 76–85. doi :10.1006/geno.1998.5340. PMID  9693035.
  6. ^ "Gen Entrez: ULK1 unc-51-like quinasa 1 (C. elegans)".
  7. ^ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T, Muramatsu M, Shirasawa T (julio de 1998). "ULK1 humana, una nueva serina/treonina quinasa relacionada con la quinasa UNC-51 de Caenorhabditis elegans: clonación, expresión y asignación cromosómica de ADNc". Genomics . 51 (1): 76–85. doi :10.1006/geno.1998.5340. PMID  9693035. [ verificación necesaria ]
  8. ^ "Gen Entrez: ULK1 unc-51-like quinasa 1 (C. elegans)". [ verificación necesaria ]
  9. ^ Ro SH, Jung CH, Hahn WS, Xu X, Kim YM, Yun YS, et al. (diciembre de 2013). "Funciones distintas de Ulk1 y Ulk2 en la regulación del metabolismo lipídico en adipocitos". Autofagia . 9 (12): 2103–2114. doi :10.4161/auto.26563. PMC 4028344 . PMID  24135897. 
  10. ^ abc Lin MG, Hurley JH (abril de 2016). "Estructura y función del complejo ULK1 en la autofagia". Current Opinion in Cell Biology . 39 : 61–68. doi :10.1016/j.ceb.2016.02.010. PMC 4828305 . PMID  26921696. 
  11. ^ ab Lazarus MB, Novotny CJ, Shokat KM (enero de 2015). "Estructura de la quinasa iniciadora de la autofagia humana ULK1 en complejo con inhibidores potentes". ACS Chemical Biology . 10 (1): 257–261. doi :10.1021/cb500835z. PMC 4301081 . PMID  25551253. 
  12. ^ Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, et al. (julio de 2013). "ULK1 induce autofagia mediante la fosforilación de Beclin-1 y la activación de la quinasa lipídica VPS34". Nature Cell Biology . 15 (7): 741–750. doi :10.1038/ncb2757. PMC 3885611 . PMID  23685627. 
  13. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (febrero de 2011). "AMPK y mTOR regulan la autofagia a través de la fosforilación directa de Ulk1". Nature Cell Biology . 13 (2): 132–141. doi :10.1038/ncb2152. PMC 3987946 . PMID  21258367. 
  14. ^ Lim J, Lachenmayer ML, Wu S, Liu W, Kundu M, Wang R, et al. (2015). "El estrés proteotóxico induce la fosforilación de p62/SQSTM1 por ULK1 para regular la eliminación autofágica selectiva de agregados proteicos". PLOS Genetics . 11 (2): e1004987. doi : 10.1371/journal.pgen.1004987 . PMC 4344198 . PMID  25723488. 
  15. ^ ab Okazaki N, Yan J, Yuasa S, Ueno T, Kominami E, Masuho Y, et al. (diciembre de 2000). "Interacción de la quinasa similar a Unc-51 y las proteínas relacionadas con la cadena ligera 3 de la proteína asociada a los microtúbulos en el cerebro: posible papel del transporte vesicular en la elongación axonal". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 85 (1–2): 1–12. doi :10.1016/s0169-328x(00)00218-7. PMID  11146101.
  16. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). "Mapeo a gran escala de interacciones proteína-proteína humanas mediante espectrometría de masas". Biología de sistemas moleculares . 3 (1): 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PMC 1847948 . PMID  17353931. 89. 
  17. ^ ab Tomoda T, Kim JH, Zhan C, Hatten ME (marzo de 2004). "El papel de Unc51.1 y sus socios de unión en el crecimiento axonal del SNC". Genes & Development . 18 (5): 541–558. doi : 10.1101/gad.1151204 . PMC 374236 . PMID  15014045. 
  18. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (febrero de 2011). "AMPK y mTOR regulan la autofagia a través de la fosforilación directa de Ulk1". Nature Cell Biology . 13 (2): 132–141. doi :10.1038/ncb2152. PMC 3987946 . PMID  21258367. 
  19. ^ Xie Y, Kang R, Sun X, Zhong M, Huang J, Klionsky DJ, Tang D (2 de enero de 2015). "Modificación postraduccional de proteínas relacionadas con la autofagia en la macroautofagia". Autofagia . 11 (1): 28–45. doi :10.4161/15548627.2014.984267. PMC 4502723 . PMID  25484070. 
  20. ^ Mohamud Y, Shi J, Tang H, Xiang P, Xue YC, Liu H, et al. (noviembre de 2020). "La infección por virus Coxsackie induce una autofagia no canónica independiente de los complejos ULK y PI3K". Scientific Reports . 10 (1): 19068. doi : 10.1038/s41598-020-76227-7 . PMC 7642411 . PMID  33149253. 
  21. ^ Chen MB, Ji XZ, Liu YY, Zeng P, Xu XY, Ma R, et al. (mayo de 2017). "La sobreexpresión de Ulk1 en el cáncer gástrico humano se correlaciona con la clasificación T de los pacientes y la recaída del cáncer". Oncotarget . 8 (20): 33704–33712. doi :10.18632/oncotarget.16734. PMC 5464904 . PMID  28410240. 
  22. ^ Lee KM, Hwang SK, Lee JA (septiembre de 2013). "Autofagia neuronal y trastornos del desarrollo neurológico". Neurobiología experimental . 22 (3): 133–142. doi :10.5607/en.2013.22.3.133. PMC 3807000 . PMID  24167408. 
  23. ^ Henckaerts L, Cleynen I, Brinar M, John JM, Van Steen K, Rutgeerts P, Vermeire S (junio de 2011). "Variación genética en el gen de autofagia ULK1 y riesgo de enfermedad de Crohn". Enfermedades inflamatorias del intestino . 17 (6): 1392–1397. doi : 10.1002/ibd.21486 . ​​PMID:  21560199. S2CID  : 44342825.
  24. ^ Egan DF, Chun MG, Vamos M, Zou H, Rong J, Miller CJ, et al. (julio de 2015). "Inhibición de la quinasa de autofagia ULK1 por moléculas pequeñas e identificación de sustratos de ULK1". Molecular Cell . 59 (2): 285–297. doi :10.1016/j.molcel.2015.05.031. PMC 4530630 . PMID  26118643. 

Lectura adicional