La ataxia espinocerebelosa tipo 6 ( SCA6 ) es un trastorno autosómico dominante , de aparición tardía y poco frecuente , que, al igual que otros tipos de SCA , se caracteriza por disartria , trastornos oculomotores, neuropatía periférica y ataxia de la marcha, la postura y las extremidades debido a una disfunción cerebelosa. A diferencia de otros tipos, la SCA 6 no es mortal. Esta función cerebelosa es permanente y progresiva, diferenciándola de la ataxia episódica tipo 2 (EA2) donde dicha disfunción es episódica. En algunas familias SCA6, algunos miembros muestran estos signos clásicos de SCA6 mientras que otros muestran signos más similares a EA2, lo que sugiere que existe cierta superposición fenotípica entre ambos trastornos. La SCA6 está causada por mutaciones en CACNA1A, un gen que codifica una subunidad α del canal de calcio . Estas mutaciones tienden a ser repeticiones de trinucleótidos de CAG, lo que lleva a la producción de proteínas mutantes que contienen tramos de 20 o más residuos de glutamina consecutivos ; estas proteínas tienen una mayor tendencia a formar aglomeraciones intracelulares. A diferencia de muchos otros trastornos de expansión de poliglutamina, la longitud de expansión no es un factor determinante de la edad en que se presentan los síntomas.
La SCA6 se caracteriza por una disfunción cerebelosa progresiva y permanente. Estos signos cerebelosos incluyen ataxia y disartria , probablemente causadas por atrofia cerebelosa. Antes del diagnóstico y la aparición de los síntomas principales, los pacientes suelen referir una sensación de "mareo" y desequilibrio momentáneo al doblar esquinas o hacer movimientos rápidos. La edad en la que aparecen los primeros síntomas varía ampliamente, desde los 19 a los 71 años, pero normalmente es entre los 43 y los 52. Otros signos importantes de la SCA6 son la pérdida de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva y el nistagmo . [1]
Si bien la mayoría de los pacientes presentan estos síntomas progresivos graves, otros, a veces dentro de la misma familia, presentan síntomas episódicos no progresivos más similares a la ataxia episódica. Otros presentan síntomas comunes tanto a la SCA6 como a la migraña hemipléjica familiar . [ cita requerida ]
La mayoría de los casos de SCA6 son el resultado de la expansión de repeticiones de CAG más allá del rango normal, es decir, más de 19 repeticiones, en el gen CACNA1A que codifica el canal de calcio Ca v 2.1 . [1] Este gen tiene dos formas de empalme , "tipo Q" y "tipo P", y la expansión de CAG que codifica poliglutamina ocurre en la forma de empalme de tipo P. Esta forma se expresa en gran medida en el cerebelo , donde se localiza en las células de Purkinje . En las células de Purkinje de pacientes con SCA6, las proteínas mutantes Ca v 2.1 forman inclusiones intracelulares ovulares, o agregaciones, similares en muchos sentidos a las observadas en otros trastornos de expansión de poliglutamina como la enfermedad de Huntington . En los modelos de cultivo celular de la enfermedad, esto conduce a una muerte celular apoptótica temprana . [2]
Los canales mutantes que pueden desplazarse correctamente hacia la membrana tienen una dependencia de voltaje de inactivación desplazada negativamente. El resultado de esto es que los canales están activos durante un período de tiempo más corto y, en consecuencia, la excitabilidad celular disminuye. [3]
También hay una serie de mutaciones puntuales que dan lugar a pacientes con fenotipos que recuerdan a la ataxia episódica y la SCA6 (C271Y, G293R y R1664Q) o a la migraña hemipléjica familiar y la SCA6 (R583Q e I1710T). C287Y y G293R se encuentran en la región de los poros del dominio 1 y están presentes en una sola familia cada uno. La expresión de estos canales mutantes da como resultado células con una densidad de corriente drásticamente reducida en comparación con las células que expresan el tipo salvaje. En ensayos basados en células, se encontró que estos canales mutantes se agregan en el retículo endoplásmico , de forma no muy diferente a lo observado en los mutantes de expansión de CAG anteriores. [4] R1664Q está en el cuarto segmento transmembrana del dominio 4 y, presumiblemente, afecta a la dependencia del voltaje de activación del canal. [5] Se sabe poco sobre las mutaciones puntuales que dan lugar a fenotipos superpuestos de migraña hemipléjica familiar y ataxia episódica . R583Q está presente en la cuarta región transmembrana del dominio 2, mientras que la mutación I1710T está en el segmento 5 del dominio 4. [6] [7]
El diagnóstico de la ataxia espinocerebelosa se realiza mediante pruebas genéticas . Su neurólogo puede realizar la prueba. La ataxia espinocerebelosa suele diagnosticarse erróneamente como otras enfermedades, como la ataxia espinocerebelosa o la enfermedad de Parkinson. [ cita requerida ]
No se conoce ninguna forma de prevención de la ataxia espinocerebelosa. Aquellas personas que se considere que corren riesgo de padecerla pueden someterse a una secuenciación genética de los loci de SCA conocidos para confirmar la herencia del trastorno. [ cita requerida ]
Actualmente no existen tratamientos farmacológicos disponibles para la SCA tipo 6, sin embargo, existen tratamientos de apoyo que pueden ser útiles para controlar los síntomas. La fisioterapia y la logopedia pueden ayudar a los pacientes a controlar los síntomas. [ cita requerida ]
La prevalencia de SCA6 varía según la cultura. En Alemania , SCA6 representa entre el 10 y el 25 % de todos los casos autosómicos dominantes de SCA (la propia SCA tiene una prevalencia de 1 en 100 000). [8] [9] Sin embargo, esta prevalencia es menor en Japón , donde SCA6 representa solo el ~6 % de las ataxias espinocerebelosas. [10] En Australia , SCA6 representa el 30 % de los casos de ataxia espinocerebelosa, mientras que en los Países Bajos representa el 11 %. [11] [12]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de julio de 2024 ( enlace )