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ataxia episódica

La ataxia episódica ( EA ) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por episodios esporádicos de ataxia (descoordinación grave) con o sin miocimia (movimiento muscular continuo). Hay siete tipos reconocidos pero la mayoría se deben a dos entidades reconocidas. [1] La ataxia puede ser provocada por estrés psicológico o sobresalto , o por un esfuerzo intenso, incluido el ejercicio. Los síntomas pueden aparecer por primera vez en la infancia. Hay al menos seis loci para EA, de los cuales 4 son genes conocidos. Algunos pacientes con EA también tienen migraña o trastornos degenerativos cerebelosos progresivos, sintomáticos de migraña hemipléjica familiar o ataxia espinocerebelosa . Algunos pacientes responden a la acetazolamida pero otros no.

Signos y síntomas

Por lo general, la ataxia episódica se presenta como ataques de ataxia inducidos por sobresalto, estrés o esfuerzo. Algunos pacientes también presentan temblores continuos de varios grupos motores, lo que se conoce como miocimia . Otros pacientes presentan nistagmo , vértigo , tinnitus , diplopía o convulsiones . [ cita necesaria ]

Causa

Los diversos síntomas de la EA son causados ​​por la disfunción de diferentes áreas. La ataxia, el síntoma más común, se debe a una falla en la activación de las células de Purkinje en el cerebelo . Esto se debe a un mal funcionamiento directo de estas células, como en EA2, o a una regulación inadecuada de estas células, como en EA1. Es probable que las convulsiones se deban a una activación alterada de las neuronas del hipocampo (los ratones con KCNA1 nulo tienen convulsiones por este motivo). [ cita necesaria ]

Fisiopatología

EA1: KCNA1

Figura 1. Estructura esquemática de K V 1.1 con las mutaciones episódicas de ataxia tipo 1 marcadas en rojo.

La ataxia episódica tipo 1 (EA1) se caracteriza por ataques de ataxia generalizada inducidos por emoción o estrés, con mioquimia tanto durante como entre ataques. Este trastorno también se conoce como ataxia episódica con mioquimia (EAM), ataxia paroxística hereditaria con neuromiotonía y síndrome de Isaacs-Mertens. El inicio de EA1 ocurre desde la primera infancia hasta la adolescencia y persiste durante toda la vida del paciente. Los ataques duran de segundos a minutos. Las mutaciones del gen KCNA1 , que codifica el canal de potasio dependiente de voltaje K V 1.1, son responsables de este subtipo de ataxia episódica. K V 1.1 se expresa intensamente en células en cesta e interneuronas que forman sinapsis GABAérgicas en las células de Purkinje . Los canales ayudan en la fase de repolarización de los potenciales de acción, afectando así la entrada inhibidora a las células de Purkinje y, por tanto, a toda la salida motora del cerebelo . EA1 es un ejemplo de sinaptopatía . Actualmente hay 17 mutaciones K V 1.1 asociadas con EA1, Tabla 1 y Figura 1. 15 de estas mutaciones se han caracterizado al menos parcialmente en ensayos electrofisiológicos basados ​​en cultivos celulares en los que 14 de estas 15 mutaciones han demostrado alteraciones drásticas en la función del canal. Como se describe en la Tabla 1, la mayoría de las mutaciones conocidas asociadas a EA1 dan como resultado una disminución drástica en la cantidad de corriente a través de los canales K V 1.1. Además, estos canales tienden a activarse a potenciales más positivos y velocidades más lentas, demostrado por cambios positivos en sus valores V½ y constantes de tiempo de activación τ más lentas, respectivamente. Algunas de estas mutaciones, además, producen canales que se desactivan a velocidades más rápidas (desactivación τ), lo que también resultaría en una disminución de la corriente a través de estos canales. Si bien estos cambios biofísicos en las propiedades de los canales probablemente sean la base de parte de la disminución de la corriente observada en los experimentos, muchas mutaciones también parecen dar lugar a canales mal plegados o mal traficados, lo que probablemente sea la principal causa de disfunción y patogénesis de la enfermedad. Se supone, aunque aún no se ha demostrado, que la disminución de la corriente mediada por K V 1.1 conduce a potenciales de acción prolongados en las interneuronas y las células en cesta. Como estos canales son importantes en la regulación de la actividad de las células de Purkinje, es probable que esto dé como resultado una entrada inhibidora aumentada y aberrante en las células de Purkinje y, por lo tanto, interrumpa la activación de las células de Purkinje y la producción del cerebelo. [ cita necesaria ]

EA2: CACNA1A

Figura 2. Estructura esquemática de Ca V 2.1 con las mutaciones episódicas de ataxia tipo 2 marcadas en rojo.

La ataxia episódica tipo 2 (EA2) se caracteriza por ataques de ataxia que responden a la acetazolamida con o sin migraña. Los pacientes con EA2 también pueden presentar atrofia cerebelosa progresiva, nistagmo , vértigo, alteraciones visuales y disartria. Estos síntomas duran desde horas hasta días, a diferencia de EA1, que dura desde segundos hasta minutos. Los ataques pueden ir acompañados de aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, temblores de moderados a intensos y tartamudeo. Al igual que EA1, los ataques pueden ser precipitados por el ejercicio, el estrés/agitación emocional, el estrés físico o el calor (temperatura corporal sobrecalentada), pero también por el café y el alcohol . EA2 es causada por mutaciones en CACNA1A , que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje Ca V 2.1 de tipo P/Q, y también es el gen responsable de causar la ataxia espinocerebelosa tipo 6 y la migraña hemipléjica familiar tipo 1. EA2 también se conoce como ataxia episódica con nistagmo, cerebelopatía paroxística hereditaria, ataxia paroxística familiar y ataxia cerebelosa paroxística hereditaria sensible a acetazolamida (AHPCA). Actualmente hay 19 mutaciones asociadas con EA2, aunque solo 3 se han caracterizado electrofisiológicamente (tabla 2 y figura 2). De ellas, todas dan como resultado una disminución de la corriente a través de estos canales. Se supone que las otras mutaciones, especialmente las mutaciones de empalme y cambio de marco, también dan como resultado una disminución drástica en las corrientes de Ca V 2.1, aunque este puede no ser el caso para todas las mutaciones. CACNA1A se expresa intensamente en las células de Purkinje del cerebelo, donde participa en el acoplamiento de potenciales de acción con la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, se espera que la disminución en la entrada de Ca 2+ a través de los canales de Ca V 2.1 dé como resultado una disminución de la producción de las células de Purkinje, aunque se dispararán a una velocidad adecuada. El ratón tambaleante es un modelo ampliamente utilizado para estudiar EA2, ya que desarrolló una mutación homóloga espontánea en Cacna1a a principios de la década de 1960. [20] Alternativamente, algunas mutaciones CACNA1A, como las observadas en la migraña hemipléjica familiar tipo 1, provocan un aumento de la entrada de Ca 2+ y, por tanto, una liberación aberrante del transmisor. Esto también puede provocar excitotoxicidad, como puede ocurrir en algunos casos de ataxia espinocerebelosa tipo 6 .

EA3: 1q42

La ataxia episódica tipo 3 (EA3) es similar a la EA1, pero a menudo también se presenta con tinnitus y vértigo . Los pacientes suelen presentar ataques de ataxia que duran menos de 30 minutos y que ocurren una o dos veces al día. Durante los ataques, también presentan vértigo, náuseas, vómitos, tinnitus y diplopía . Estos ataques a veces van acompañados de dolores de cabeza y son precipitados por el estrés, la fatiga, el movimiento y la excitación después de dormir. Los ataques generalmente comienzan en la primera infancia y duran toda la vida del paciente. La administración de acetazolamida ha resultado exitosa en algunos pacientes. [31] Como EA3 es extremadamente raro, actualmente no se conoce ningún gen causante. El locus de este trastorno se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42). [32]

EA4

También conocida como ataxia vestibulocerebelosa periódica, la ataxia episódica tipo 4 (EA4) es una forma extremadamente rara de ataxia episódica que se diferencia de otras formas por su inicio entre la tercera y la sexta generación de vida, una búsqueda suave defectuosa y nistagmo evocado por la mirada. Los pacientes también presentan vértigo y ataxia. Sólo hay dos familias conocidas con EA4, ambas ubicadas en Carolina del Norte . Se desconoce el lugar de EA4. [ cita necesaria ]

EA5: CACNB4

Hay dos familias conocidas con ataxia episódica tipo 5 (EA5). [ cita necesaria ]

Estos pacientes pueden presentar un fenotipo superpuesto de ataxia y convulsiones similares a la epilepsia mioclónica juvenil . De hecho, la epilepsia mioclónica juvenil y EA5 son alélicas y producen proteínas con disfunción similar. [ cita necesaria ]

Los pacientes con EA5 puro presentan episodios recurrentes de ataxia con vértigo. Entre ataques presentan nistagmo y disartria . Estos pacientes responden a la acetazolamida .

Tanto la epilepsia mioclónica juvenil como EA5 son el resultado de mutaciones en CACNB4 , un gen que codifica la subunidad β 4 del canal de calcio . Esta subunidad se ensambla con las subunidades α y produce canales que se inactivan lentamente después de abrirse. [ cita necesaria ]

Los pacientes con EA5 tienen una mutación de cisteína a fenilalanina en la posición 104. [ cita necesaria ]

Por lo tanto, se obtienen canales con un 30 % más de corriente que los de tipo salvaje.

Como esta subunidad se expresa en el cerebelo , se supone que dicho aumento de corriente produce hiperexcitabilidad neuronal.

Variación codificante y no codificante del gen CACNB4 de la subunidad beta4 del canal de calcio humano en pacientes con epilepsia generalizada idiopática y ataxia episódica.

EA6: SLC1A3

La ataxia episódica tipo 6 (EA6) es una forma rara de ataxia episódica, identificada inicialmente en un niño de 10 años que presentó por primera vez episodios de 30 minutos de disminución del tono muscular durante la infancia. Requirió "terapia de equilibrio" cuando era niño para ayudarle a caminar y sufre varios ataques de ataxis, cada uno de ellos separados por meses o años. Estos ataques fueron precipitados por la fiebre. Tiene atrofia cerebelosa y convulsiones subclínicas. Durante ataques posteriores, también presentó distorsiones del hemicampo izquierdo, ataxia, dificultad para hablar, seguido de dolor de cabeza. Después de inscribirse en la escuela, desarrolló ataques de sacudidas rítmicas del brazo con confusión concomitante, que también duraron aproximadamente 30 minutos. También ha presentado, en diversos momentos, migrañas. Este paciente porta una sustitución de prolina por arginina en el quinto segmento transmembrana del gen SLC1A3 . Este gen codifica la proteína transportadora de aminoácidos excitadores 1 (EAAT1), que es responsable de la absorción de glutamato . En ensayos de cultivos celulares, esta mutación da como resultado una absorción de glutamato drásticamente disminuida de manera dominante negativa. Es probable que esto se deba a una disminución de la síntesis o de la estabilidad de las proteínas. Como esta proteína se expresa intensamente en el tronco del encéfalo y el cerebelo , es probable que esta mutación produzca excitotoxicidad y/o hiperexcitabilidad que provoque ataxia y convulsiones. [33] Posteriormente se identificaron mutaciones en EAAT1 (GLAST) en una familia con ataxia episódica. [34]

Diagnóstico

Tratamiento

Dependiendo del subtipo, muchos pacientes consideran que la terapia con acetazolamida es útil para prevenir los ataques. En algunos casos, los ataques persistentes provocan un acortamiento del tendón, para lo cual se requiere cirugía. [ cita necesaria ]

Referencias

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