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Análisis quiral

El análisis quiral se refiere a la cuantificación de los enantiómeros componentes de las sustancias farmacológicas racémicas o compuestos farmacéuticos. Otros sinónimos de uso común incluyen análisis de enantiómeros , análisis enantiomérico y análisis enantioselectivo . El análisis quiral incluye todos los procedimientos analíticos centrados en la caracterización de las propiedades de los fármacos quirales . [1] El análisis quiral se realiza habitualmente con métodos de separación quiral en los que los enantiómeros se separan a escala analítica y se analizan simultáneamente para cada enantiómero. [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]

Muchos compuestos de interés biológico y farmacológico son quirales. Las propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas de los enantiómeros de los fármacos quirales racémicos se han ampliado significativamente y se han convertido en un tema clave tanto para la industria farmacéutica como para las agencias reguladoras. [11] [12] [13] [14] [15] [16] Normalmente, uno de los enantiómeros es más activo farmacológicamente ( eutómero ). En varios casos, pueden producirse efectos secundarios no deseados o incluso efectos tóxicos con el enantiómero inactivo ( distómero ). [17] Incluso si los efectos secundarios no son tan graves, el enantiómero inactivo tiene que ser metabolizado, lo que supone una carga innecesaria para el sistema ya estresado del paciente. Las grandes diferencias de actividad entre enantiómeros revelan la necesidad de una evaluación precisa de la pureza enantiomérica de los productos farmacéuticos, agroquímicos y otras entidades químicas como las fragancias y los sabores, lo que se vuelve muy importante. Además, en el momento en que se coloca un agente terapéutico racémico en un sistema biológico, un entorno quiral, ya no es 50:50 debido al proceso de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) enantioselectivo. Por lo tanto, para rastrear el perfil enantiomérico individual, se necesita una herramienta de análisis quiral.

La tecnología quiral es un tema activo relacionado con la síntesis asimétrica [18] y el análisis enantioselectivo, particularmente en el área de la cromatografía quiral . Como consecuencia de los avances en la tecnología quiral, varios productos farmacéuticos que actualmente se comercializan como fármacos racémicos están siendo reevaluados como productos quirales específicos o interruptores quirales . [19] [20] [21] [22] A pesar de la elección de promover un solo enantiómero o un fármaco racémico, en el entorno regulatorio actual, habrá una necesidad de investigaciones enantioselectivas. Esto plantea un gran desafío para los analistas farmacéuticos y cromatógrafos involucrados en el proceso de desarrollo de fármacos. En la investigación y el desarrollo farmacéutico, puede requerirse una metodología analítica estereoquímica para comprender la acción y disposición de fármacos enantioselectivos, la evaluación de la pureza quiral, el estudio de la estabilidad estereoquímica durante la formulación y la producción, la evaluación de las formas de dosificación, la biodisponibilidad enantioespecífica y las investigaciones de bioequivalencia de fármacos quirales. Además de las aplicaciones farmacéuticas, el análisis quiral [23] desempeña un papel importante en el estudio de muestras biológicas y ambientales y también en el campo forense. [24] Recientemente se han revisado exhaustivamente los métodos y aplicaciones del análisis quiral entre 2010 y 2020. [25] Hay varios artículos, columnas y entrevistas en LCGC relacionados con las tendencias emergentes en el análisis quiral y su aplicación en el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos. [26] [27] [28] [29] [30] [31]

Para el examen quiral es necesario contar con el entorno quiral adecuado. Este podría proporcionarse como una luz polarizada plana, un compuesto quiral adicional o explotando la quiralidad innata de la naturaleza. Las estrategias analíticas quirales incorporan técnicas físicas, biológicas y de separación. Recientemente se ha informado de un análisis quiral absoluto basado en la óptica. [32] La técnica empleada con más frecuencia en el análisis enantioselectivo implica las técnicas de separación, en particular los métodos cromatográficos quirales o la cromatografía quiral. Hoy en día, hay una amplia gama de CSP disponibles comercialmente basados ​​en varios selectores quirales, incluidos polisacáridos, ciclodextrinas, antibióticos glicopeptídicos, proteínas, Pirkle, éteres corona, etc. para lograr el análisis de moléculas quirales. [33]

Cromatografía quiral

Este término se ha vuelto muy popular y de uso común en la práctica. Pero la expresión apropiada es "cromatografía enantioselectiva". [34] La cromatografía quiral ha avanzado hasta convertirse en la técnica más preferida para la determinación de la pureza enantiomérica, así como para la separación de enantiómeros puros tanto a escala analítica como preparativa. El ensayo cromatográfico quiral es el primer paso en cualquier estudio relacionado con la síntesis o separación enantioselectiva. Esto incluye el uso de técnicas, a saber, cromatografía de gases (GC), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía de fluidos supercríticos quiral (SFC), electroforesis capilar (CE) [35] y cromatografía de capa fina (TLC). [36] [37] [38] [39] [40] El resultado de una encuesta bibliográfica realizada identifica los ensayos quirales basados ​​en HPLC como la tecnología más dominante en uso. [41] En la tabla se incluye una descripción general de varios métodos analíticos utilizados para la separación y el análisis quirales. [42] [43] [44]

Principio de separación de enantiómeros

En un entorno isotópico/quiral, los enantiómeros exhiben propiedades fisicoquímicas idénticas y, por lo tanto, son indistinguibles en estas condiciones. Para la separación de moléculas quirales, el desafío es construir el entorno quiral adecuado. En un sistema cromatográfico hay tres variables, a saber, el analito quiral (CA), la fase móvil y la fase estacionaria, que se pueden manipular para proporcionar el entorno quiral crucial. La estrategia es hacer que estas variables interactúen con un auxiliar quiral (selector quiral, CS) mediante el cual se forma un complejo diastereomérico que tiene diferentes propiedades fisicoquímicas y hace posible separar los enantiómeros. Según la naturaleza del complejo diastereomérico formado entre las especies CS-CA, las mitologías de separación de enantiómeros se clasifican como modo de separación de enantiómeros indirecto y directo.

Separación indirecta de enantiómeros

La separación indirecta de enantiómeros implica la interacción entre el analito quiral (CA) de interés y el CS reactivo adecuado (en este caso es un agente derivatizante quiral enantiopuro, CDA) que conduce a la formación de un complejo diastereomérico covalente que se puede separar con una técnica cromatográfica aquiral. Los agentes terapéuticos a menudo contienen grupos funcionales reactivos (amino, hidroxilo, epoxi, carbonilo y ácido carboxílico, etc.) en sus estructuras. Se convierten en derivados diastereoméricos unidos covalentemente utilizando un agente derivatizante quiral enantioméricamente puro. Los diastereómeros así formados, a diferencia de los enantiómeros, exhiben diferentes propiedades fisicoquímicas en un entorno aquiral y finalmente se separan como resultado del tiempo de retención diferencial en una fase estacionaria. [46] [47] [48] [49] [50] El éxito de este enfoque depende de la disponibilidad de un agente derivatizante quiral (CDA) enantiopuro estable y de la presencia de un grupo funcional reactivo adecuado en la molécula del fármaco quiral para la formación covalente del derivado diastereomérico. La reacción de un fármaco racémico (R,S) con un agente derivatizante quiral quiral y químicamente puro, (R')-CDA, producirá productos diastereoméricos, (R)-Fármaco-(R')-CDA + (S)-Fármaco-(R')-CDA. El esquema de la reacción de derivatización quiral se ilustra en el recuadro del lado derecho.

Separación indirecta de enantiómeros: derivatización quiral

A diferencia de los enantiómeros, los diastereómeros tienen diferentes propiedades fisicoquímicas que los hacen separables en fases estacionarias aquirales regulares. El principal beneficio de la metodología indirecta es que se puede utilizar el sistema convencional de fase estacionaria/fase móvil aquiral para la separación de los diastereómeros generados. Por lo tanto, se dispone de una considerable flexibilidad en las condiciones cromatográficas para lograr la separación deseada y eliminar las interferencias de los metabolitos y las sustancias endógenas. Además, la sensibilidad del método se puede mejorar mediante la elección sensata del CDA y el sistema de detección cromatográfica. Pero este enfoque indirecto para el análisis enantiomérico tiene algunos problemas potenciales. Estos incluyen la disponibilidad de un grupo funcional adecuado en el enantiómero para la derivatización, la pureza enantiomérica del CDA, la racemización del CDA durante la derivatización y la racemización del analito durante la derivatización. Sin embargo, actualmente, la aplicación de enfoques analíticos indirectos está en declive.

Separación directa de enantiómeros

La separación directa de enantiómeros implica la formación de un complejo diastereomérico transitorio en lugar de covalente entre el selector/discriminador quiral y el analito (enantiómero del fármaco). En este enfoque, las diferencias de energía sutiles entre los complejos diastereoméricos no covalentes formados reversiblemente se aprovechan para el reconocimiento quiral. La separación cromatográfica directa de enantiómeros se puede lograr de dos maneras diferentes: el modo aditivo en fase móvil quiral y el modo estacionario quiral. [51]

Aditivo de fase móvil quiral (CMPA)

En este enfoque, se añade un compuesto enantioméricamente puro, el selector quiral, a la fase móvil y la separación se produce en una columna aquiral convencional. Cuando se introduce una mezcla de enantiómeros en el sistema cromatográfico, los enantiómeros individuales forman complejos diastereoméricos transitorios con el aditivo de la fase móvil quiral. En la técnica de adición de fase móvil quiral, pueden operar dos mecanismos posibles: una posibilidad es que el CMPA y los enantiómeros puedan formar diastereómeros en la fase móvil. Otra es que la fase estacionaria pueda estar recubierta con el CMPA, lo que conduce a interacciones diastereoméricas con los pares enantioméricos durante el proceso de separación cromatográfica. Se observa que ambos mecanismos pueden ocurrir dependiendo de la característica de la fase estacionaria y la fase móvil empleadas. [52] Últimamente, este método encuentra una aplicación limitada.

Fase estacionaria quiral (CSP)

En la separación directa de enantiómeros, el método más popular es el uso de fases estacionarias quirales. En este caso, el selector quiral se encuentra en la fase estacionaria. La fase estacionaria consiste en un soporte sólido inerte (normalmente micropartículas de sílice) sobre cuya superficie se encuentra recubierto/adsorbido o unido químicamente un único enantiómero de una molécula quiral (selector) y que forma la fase estacionaria quiral. Los selectores quirales más utilizados incluyen polisacáridos, proteínas, ciclodextrinas, etc. En la revista LCGC de 2011 se publicó una interesante reseña sobre el desarrollo y la aplicación de la fase estacionaria quiral en el análisis quiral. [53]

Reconocimiento quiral

Modelo Dalgliesh

El reconocimiento quiral implica la capacidad de las fases estacionarias quirales de interactuar de manera diferente con las moléculas de imagen especular, lo que lleva a su separación. El mecanismo de resolución enantiomérica usando CSPs se atribuye generalmente al modelo de interacción de "tres puntos" (fig.1.) entre el analito y el selector quiral en la fase estacionaria. También conocido como el modelo Dalgliesh. [54] Bajo este modelo, para que el reconocimiento quiral, y por lo tanto la resolución enantiomérica ocurra en un CSP, uno de los enantiómeros del analito debe estar involucrado en tres interacciones simultáneas. Esto significa decir que uno de los enantiómeros es capaz de tener una buena interacción con los sitios complementarios en el selector quiral unido al CSP. Mientras que su pareja de imagen especular solo puede interactuar en dos o uno de estos sitios. En la figura, el enantiómero (a), tiene la configuración correcta de los ligandos (X, Y y Z) para interacciones de tres puntos con los sitios complementarios (X', Y' y Z') en el CSP, mientras que su imagen especular (b) solo puede interactuar en un sitio. Las líneas punteadas (-----) indican interacción con sitios complementarios.

Los complejos diastereoméricos así formados tendrán diferentes energías de interacción. El enantiómero que forma el complejo más estable tendrá menos energía y permanecerá más tiempo en la fase estacionaria en comparación con el complejo menos estable con mayor energía. El éxito de la separación quiral depende básicamente de la manipulación de las diferencias de energía sutiles entre los complejos diastereoméricos transitorios no covalentes formados reversiblemente. La diferencia de energía refleja la magnitud de la enantioselectividad. La fase móvil tiene un papel importante en la estabilización del complejo diastereomérico y, por lo tanto, en la separación quiral. Este modelo de interacción bimolecular simplificado es un tratamiento adecuado para fines teóricos. La fase móvil juega un papel clave en el mecanismo de reconocimiento quiral. Los componentes de MP (como solventes a granel, modificadores, sales tampón, aditivos) no solo influyen en la flexibilidad conformacional de las moléculas de CS y CA sino también en su grado de ionización. Los tipos de interacción involucrados en la interacción analito-selector varían dependiendo de la naturaleza del CSP utilizado. Estos pueden incluir enlaces de hidrógeno, interacciones dipolo-dipolo, π-π, electrostáticas, hidrófobas o estéricas y formación de complejos de inclusión.

Selectores quirales clásicos y CSP

La intensa investigación para el desarrollo de selectores quirales eficientes ha dado como resultado la síntesis de más de 1400 CSP y más de 200 CSP se han comercializado y están disponibles en el mercado. [55] Los selectores quirales más comúnmente empleados se clasifican y presentan en la tabla.

CSP de polisacáridos

Fondo

Es sorprendente observar que en 1980, no había una única fase estacionaria quiral disponible en el mercado para realizar cromatografía quiral. Sin embargo, a finales de la década de 1980, el tema de la cromatografía enantioselectiva atrajo un creciente interés, particularmente bajo el impulso de la institución de Okamoto en Japón, los equipos de Pirkle y Armstrong en los EE. UU., Schurig y König en Alemania, Lindner en Austria y Francotte en Suiza. [57] Los polisacáridos , amilosa y celulosa, forman los polímeros quirales más abundantes en la tierra. Estos polisacáridos naturales forman la base de una clase importante de selectores quirales.

Química

La amilosa y la celulosa no se pueden utilizar como tales debido a su baja resolución y a la dificultad de su manipulación. Sin embargo, los derivados de carbamato y benzoato de estos polímeros, especialmente la amilosa y la celulosa, demuestran excelentes propiedades como selectores quirales para la separación cromatográfica. Existe una gran cantidad de CSP basados ​​en polisacáridos disponibles comercialmente para la separación quiral. Estos CSP mostraron una enorme capacidad de reconocimiento quiral para resolver una amplia gama de analitos quirales. Daicel Chemical Industries, Ltd. ha comercializado muchos de estos CSP y algunos de los más populares se enumeran en la tabla.

Estos CSP son compatibles con NP/RP y SFC y también se utilizan para separaciones analíticas, semipreparativas y preparativas. Muchos estudios de investigación de detección realizados en diferentes laboratorios sugieren que los cuatro CSP, a saber, Chiralcel OD, Chiralcel OJ, Chiralpak AD y Chiralpak As, son capaces de resolver más del 80 % de las separaciones quirales debido a su adaptabilidad y alta capacidad de carga. [58] [59] [60] Estas cuatro fases estacionarias quirales de polisacáridos se conocen como los "cuatro de oro". [61]

Los CSP de polisacáridos se preparan con un soporte de sílice de alta calidad sobre el cual se recubre físicamente (CSP recubierto) o se inmoviliza químicamente (CSP inmovilizado) el selector quiral polimérico (amilosa/celulosa). Las separaciones se pueden realizar en fase normal, fase reversa y modo orgánico polar. Al trabajar con CSP de polisacáridos recubiertos, la selección del solvente debe hacerse con precaución. No se deben usar solventes drásticos como diclorometano, cloroformo, tolueno, acetato de etilo, THF; 1,4-dioxano; acetona; DMSO, etc. Estos solventes denominados "no estándar" disolverán la sílice y destruirán irreversiblemente la fase estacionaria. La resistencia limitada de estas fases recubiertas a muchos solventes conduce al desarrollo de CSP de polisacáridos inmovilizados. La siguiente tabla presenta algunos de los CSP inmovilizados disponibles comercialmente y con las alternativas donde sea accesible. [62] [63]

Estos CSP inmovilizados son mucho más resistentes y se pueden emplear disolventes "no estándar", lo que amplía la elección de codisolventes. La principal fortaleza de los CSP inmovilizados es la alta versatilidad de los disolventes en la selección de la composición de la fase móvil, la solubilidad mejorada de la muestra, la alta selectividad, la robustez y la durabilidad extendida, la excelente eficiencia de la columna y el amplio dominio de aplicación en la resolución de enantiómeros. El disolvente es un factor clave en la HPLC MD. Más disolventes con los que jugar significa una mejor solubilidad de la muestra, mejora la resolución y permite el desarrollo eficaz de un método quirales.

Mecanismo

Se crean varios entornos quirales dentro del polímero. Se forman cavidades entre las unidades de glucosa adyacentes y espacios/canales entre las cadenas de polisacáridos. Estas cavidades o canales quirales otorgan la capacidad de discriminación quiral a los CSP de polisacáridos. El mecanismo de discriminación quiral no se comprende bien, pero se cree que implica la unión de hidrógeno y la interacción dipolo-dipolo entre la molécula de analito y el enlace éster o carbamato del CSP.

Solicitud

Algunas de las aplicaciones de estos CSP incluyen el análisis quiral directo de bloqueadores β-adrenérgicos como el metoprolol [64] y el celiprolol [65], el bloqueador de los canales de calcio, felodipino [66] y el agente anticonvulsivo, etotoína. [67]

CSP macrocíclicos

Una forma interesante de lograr la distinción quiral en un CSP es el uso de selectores con cavidad quiral. Estos selectores quirales están unidos al material de soporte de la fase estacionaria. En esta categoría, existen básicamente tres tipos de selectores quirales de cavidad, a saber, ciclodextrinas, [68] éteres corona [69] y antibióticos glicopeptídicos macrocíclicos. [70] Entre estos, el CSP basado en ciclodextrina es popular. En este tipo de CSP, la interacción huésped-anfitrión enantioselectiva gobierna la distinción quiral.

CSP de tipo ciclodextrina

Las ciclodextrinas (CD) son oligosacáridos cíclicos de seis, siete u ocho unidades de glucosa designadas como ciclodextrinas α, β y γ respectivamente. Representadas en el diagrama a continuación. Daniel Armstrong es considerado el pionero de las separaciones basadas en micelas y ciclodextrinas. Las ciclodextrinas se unen covalentemente a la sílice mediante el proceso Armstrong y proporcionan CSP estables. [71] Los grupos hidroxilo primarios se utilizan para anclar las moléculas de CD a la superficie de sílice modificada. Las CD son quirales debido a la quiralidad innata de los bloques de construcción, las unidades de glucosa. En la ciclodextrina, las unidades de glucosa están conectadas α-(1,4). La forma de CD parece un cono acortado (ver el esquema). La superficie interna del cono forma un bolsillo moderadamente hidrófobo. El ancho de la cavidad de CD se identifica con la cantidad de unidades de glucosa presentes. En las ciclodextrinas, los grupos hidroxilo secundarios (OH-2 y -3) recubren el borde superior de la cavidad, y un grupo 6-hidroxilo esencial se ubica en el borde inferior. El grupo hidroxilo ofrece puntos de unión quirales, que parecen ser fundamentales para la enantioselectividad. El oxígeno gliosídico apolar hace que la cavidad sea hidrofóbica y garantiza la formación de complejos de inclusión de la fracción hidrofóbica de los analitos. Las interacciones entre el área polar de un analito y los grupos hidroxilo secundarios en la boca de la cavidad, unidas a las conexiones hidrofóbicas dentro de la cavidad, dan lugar a un ajuste único de dos puntos y conducen a la enantioselectividad.

Estructura de las ciclodextrinas nativas

La selectividad de una fase de ciclodextrina depende de dos factores clave, a saber, el tamaño y la estructura del analito, ya que se basa en un simple criterio geométrico de ajuste-no ajuste. Un anillo aromático o un anillo de cicloalquilo debe estar unido cerca del centro estereogénico del analito. Los sustituyentes en o cerca del centro quiral del analito deben poder interactuar con los grupos hidroxilo en la entrada de la cavidad de CD a través de enlaces de H. [72] La α-ciclodextrina contiene pequeñas moléculas aromáticas, mientras que la β-ciclodextrina incorpora grupos naftilo y grupos fenilo sustituidos. La compatibilidad acuosa de CD y su estructura molecular única hacen que la fase unida a CD sea muy adecuada para su uso en el análisis de fármacos por HPLC quiral. Otro beneficio de CD es que generalmente son menos costosos que los otros CSP. Algunas de las principales deficiencias de los CSP de CD es que están limitados a compuestos que pueden ingresar en la cavidad de CD, cambios estructurales menores en el analito provocan efectos impredecibles en la resolución, a menudo una eficiencia deficiente y no pueden invertir el orden de elución.

Esquema de la forma cónica de la ciclodextrina

Se han separado enantiómeros de propranolol, metoprolol, clorfeniramina, verapamilo, hexobarbital, metadona y muchos más fármacos utilizando β-ciclodextrina inmovilizada. [73]

Inicialmente, se utilizaron CD naturales como selector quiral. Más tarde, se prepararon estructuras de ciclodextrina modificadas derivatizando los grupos hidroxilo secundarios presentes en la molécula de CD. [74] [75] La incorporación de estos grupos funcionales adicionales puede mejorar la capacidad de reconocimiento quiral modificando posiblemente el bolsillo quiral y creando un sitio de interacción auxiliar adicional. Este enfoque permitió expandir la gama de analitos quirales objetivo que se podían separar. Se han resuelto varios productos farmacéuticos quirales utilizando CD derivatizados, incluidos ibuprofeno, suprofeno, flurbiprofeno de la categoría de AINE y betabloqueantes como metoprolol y atenolol. [76] En la siguiente tabla se proporciona una breve lista de fases estacionarias quirales basadas en ciclodextrina disponibles en el mercado. [77]

CSP de tipo glucopéptido

Armstrong introdujo los glicopéptidos macrocíclicos (también conocidos como antibióticos glicopeptídicos ) como una nueva clase de selector quiral para cromatografía líquida en 1994. [78] En la actualidad, la vancomicina , la teicoplanina y la ristocetina están disponibles bajo las marcas Chirobiotic V, Chirobiotic T y Chirobiotic R respectivamente. Estos glicopéptidos cíclicos tienen múltiples centros quirales y un área de inclusión en forma de copa a la que se une una tapa de azúcar flotante. De manera similar a los selectores quirales de proteínas, los glicopéptidos cíclicos anfóteros consisten en sitios de unión de péptidos y carbohidratos que conducen a posibilidades de diferentes modos de interacción además de la formación de complejos de inclusión. En este selector quiral, las cavidades son más superficiales que las de los CD y, por lo tanto, las interacciones son más débiles, lo que permite un intercambio de soluto más rápido entre fases y una mayor eficiencia de la columna. opera en fase normal, fase inversa y fase orgánica polar.

La naturaleza estructural compleja de la clase de antibióticos glucopeptídicos de CSP ha dificultado la comprensión del mecanismo de reconocimiento quiral a nivel molecular. Por ejemplo, la molécula de vancomicina tiene 18 centros estereogénicos en la molécula y ofrece un entorno quiral complejo similar al de la ciclodextrina. En comparación con una sola canasta de ciclodextrinas, la vancomicina consta de tres canastas, lo que da como resultado una inclusión más compleja de moléculas huésped apropiadas. Las fuerzas de atracción incluyen interacciones π-π, enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas y apilamiento dipolar. Un ácido carboxílico y un grupo de amina secundaria ubicados en el borde de la copa pueden participar en interacciones iónicas. Las fases estacionarias de vancomicina operan en modos de fase orgánica inversa, normal y polar.

Se ha realizado una amplia gama de análisis quirales utilizando CSP quirobióticos. [79] Los fármacos antihipertensivos, a saber, oxprenolol, pindolol, propranolol, se han separado utilizando CSPS quirobióticos de vancomicina y teicoplanina. Los fármacos AINE ketoprofeno e ibuprofeno se han separado utilizando CSP de ristocetina.

CSP tipo éter corona

Los éteres corona , como los CSP de tipo ciclodextrina, contienen una cavidad quiral. Los éteres corona se inmovilizan en la superficie de sílice para formar una fase estacionaria quiral. Los éteres corona contienen átomos de oxígeno dentro de la cavidad. La estructura cíclica que contiene grupos etileno apolares entre el oxígeno forma una cavidad interna hidrófoba. Cram et al ., introdujeron el CSP basado en éteres corona quirales y lograron la separación de aminoácidos. [80] El principio crucial de reconocimiento quiral que subyace a la separación de enantiómeros basada en éteres corona se basa en la formación de numerosos enlaces de hidrógeno entre el grupo amino primario protonado del analito y los oxígenos del éter de la estructura corona. [81] Este requisito estructural limita la aplicación de los CSP de tipo éter corona a compuestos quirales que tienen grupos amino primarios adyacentes a los centros quirales, como aminoácidos y derivados de aminoácidos. Se ha revisado el progreso en el campo de los CSP de tipo éter corona. [82]

CSP de tipo proteico

Las proteínas son biopolímeros complejos de alto peso molecular. Son inherentemente quirales, ya que están compuestas de L-aminoácidos y poseen una estructura tridimensional ordenada. Se sabe que se unen/interactúan estereoselectivamente con moléculas pequeñas de forma reversible, lo que las convierte en CSP extremadamente versátiles para la separación quiral de moléculas de fármacos. Hermansson aprovechó esta propiedad para desarrollar una serie de CSP inmovilizando proteínas sobre una superficie de sílice. [83] Funcionan en modo de fase inversa (tampón de fosfato y modificadores orgánicos).

El polímero proteico permanece en forma retorcida debido a los diferentes enlaces intramoleculares. Estos enlaces crean diferentes tipos de bucles/surcos quirales presentes en la molécula de proteína. El mecanismo de separación de las proteínas depende de una combinación única de interacciones hidrófobas y polares por las cuales los analitos se orientan a las superficies quirales. Los enlaces de hidrógeno y la transferencia de carga también pueden contribuir a la enantioselectividad. El mecanismo de distinción quiral por parte de las proteínas en su mayoría no está bien establecido debido a su naturaleza compleja. Se han empleado varias proteínas basadas en CSP para el análisis de fármacos quirales, incluida la glucoproteína α-ácida (enantiopac; AGP quiral), la proteína ovomucoide (Ultron ES DVM) y la albúmina sérica humana (HSA). [84] La CSP α-AGP (AGP quiral) se ha empleado para la cuantificación de enantiómeros de atenolol en matrices biológicas, [85] para la investigación farmacocinética del metoprolol racémico. [86] La principal debilidad de los CSP basados ​​en proteínas incluye una baja capacidad de carga, las fases de proteínas son caras, extremadamente frágiles, delicadas de manipular, una eficiencia de columna muy baja y no se puede invertir el orden de elución.

CSP tipo Pirkle

Pirkle y sus colaboradores fueron pioneros en el desarrollo de una variedad de CSP basados ​​en la complejación por transferencia de carga y la unión simultánea de enlaces de hidrógeno. [87] [88] [89] Estas fases también se conocen como CSP de tipo Brush. Las fases de Pirkle se basan en un derivado aromático π-ácido (anillo 3,5-dinitrobenzoil) y π-básico (naftaleno). Además de los sitios de interacción π-π, tienen sitios de unión de hidrógeno y de interacción dipolo-dipolo proporcionados por una funcionalidad amida, urea o éster. La interacción fuerte de tres puntos, según el modelo de Dalgleish, permite la enantioseparación. Estas fases se clasifican en fase π-aceptora de electrones, π-donadora de electrones o π-aceptora-donadora de electrones.

Existen varios CSP de tipo Pirkle disponibles comercialmente. Se utilizan con mayor frecuencia en el modo de fase normal. La forma iónica del CSP DNPBG (3,5-dinitrobenzoil-fenilglicina) se ha empleado con éxito para lograr la separación de propranolol racémico en fluido biológico. Muchos compuestos de interés farmacéutico, incluidos los enantiómeros de naproxeno y metoprolol, se han separado utilizando CSP de Pirkle. [90] [91]

Nuevos selectores quirales y CSP

Durante los últimos años se han desarrollado CSP basados ​​en nuevos selectores quirales, a saber, derivados de quitosano, derivados de ciclofructano [92] y materiales porosos quirales para la separación quiral por HPLC. [93]

CSP a base de derivados del quitosano

CSP a base de derivados de ciclofructano

Materiales porosos quirales basados ​​en CSP

Véase también

Referencias

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