stringtranslate.com

Ácido lipoico

El ácido lipoico ( LA ), también conocido como ácido α-lipoico , ácido alfa-lipoico ( ALA ) y ácido tióctico , es un compuesto organosulfurado derivado del ácido caprílico (ácido octanoico). [3] El ALA, que se produce en animales normalmente, es esencial para el metabolismo aeróbico . También está disponible como suplemento dietético o fármaco farmacéutico en algunos países. El lipoato es la base conjugada del ácido lipoico y la forma más prevalente de LA en condiciones fisiológicas. [3] Solo el enantiómero ( R )-(+)- (RLA) existe en la naturaleza. El RLA es un cofactor esencial de muchos procesos. [3]

Propiedades físicas y químicas

El ácido lipoico contiene dos átomos de azufre conectados por un enlace disulfuro en el anillo 1,2- ditiolano . También lleva un grupo de ácido carboxílico. Se considera que está oxidado en relación con su pariente acíclico, el ácido dihidrolipoico, en el que cada azufre existe como un tiol. [3] Es un sólido amarillo.

El ácido ( R )-(+)-lipoico (RLA) se produce de forma natural, pero se ha sintetizado el ácido ( S )-(-)-lipoico (SLA).

Para su uso en suplementos dietéticos y farmacias especializadas , la USP estableció una monografía oficial para R/S-LA. [4] [5]

Función biológica

El ácido lipoico es un cofactor de cinco enzimas o clases de enzimas: la piruvato deshidrogenasa , la α-cetoglutarato deshidrogenasa , el sistema de escisión de la glicina , la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada y la α-oxo(ceto)adipato deshidrogenasa. Las dos primeras son fundamentales para el ciclo del ácido cítrico . El GCS regula las concentraciones de glicina . [6]

HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6, HDAC8 y HDAC10 son objetivos de la forma reducida (ditiol abierto) del ácido ( R )-lipoico. [7]

Biosíntesis y fijación

La mayoría de los RLA producidos endógenamente no son "libres" porque el ácido octanoico, el precursor de RLA, está unido a los complejos enzimáticos antes de la inserción enzimática de los átomos de azufre. Como cofactor, RLA está unido covalentemente por un enlace amida a un residuo de lisina terminal de los dominios lipoilo de la enzima. El precursor del ácido lipoico, el ácido octanoico , se produce a través de la biosíntesis de ácidos grasos en forma de proteína transportadora de octanoil-acilo . [3] En eucariotas , se utiliza una segunda vía biosintética de ácidos grasos en las mitocondrias para este propósito. [3] El octanoato se transfiere como un tioéster de proteína transportadora de acilo de la biosíntesis de ácidos grasos a una amida de la proteína del dominio lipoilo por una enzima llamada octanoiltransferasa. [3] Dos hidrógenos de octanoato se reemplazan con grupos de azufre a través de un mecanismo SAM radical , por la lipoil sintasa . [3] Como resultado, el ácido lipoico se sintetiza unido a las proteínas y no se produce ácido lipoico libre. El ácido lipoico puede eliminarse siempre que se degraden las proteínas y por acción de la enzima lipoamidasa. [8] El lipoato libre puede ser utilizado por algunos organismos como una enzima llamada lipoato proteína ligasa que lo une covalentemente a la proteína correcta. La actividad ligasa de esta enzima requiere ATP . [9]

Transporte celular

Junto con el sodio y las vitaminas biotina (B7) y ácido pantoténico (B5), el ácido lipoico ingresa a las células a través del transportador multivitamínico dependiente de sodio ( SMVT ). Cada uno de los compuestos transportados por el SMVT compite con los demás. Por ejemplo, las investigaciones han demostrado que aumentar la ingesta de ácido lipoico [10] o ácido pantoténico [11] reduce la absorción de biotina y/o las actividades de las enzimas dependientes de biotina.

Actividad enzimática

El ácido lipoico es un cofactor de al menos cinco sistemas enzimáticos . [3] Dos de ellos están en el ciclo del ácido cítrico a través del cual muchos organismos convierten los nutrientes en energía. Las enzimas lipoiladas tienen ácido lipoico unido a ellas de forma covalente. El grupo lipoilo transfiere grupos acilo en complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa y el grupo metilamina en el complejo de escisión de glicina o glicina deshidrogenasa . [3]

El ácido lipoico es el cofactor de las siguientes enzimas en humanos: [12] [13] [14]

El más estudiado de estos es el complejo de piruvato deshidrogenasa. [3] Estos complejos tienen tres subunidades centrales: E1-3, que son la descarboxilasa, la lipoil transferasa y la dihidrolipoamida deshidrogenasa , respectivamente. Estos complejos tienen un núcleo central E2 y las otras subunidades rodean este núcleo para formar el complejo. En el espacio entre estas dos subunidades, el dominio lipoilo transporta intermediarios entre los sitios activos. [3] El dominio lipoilo en sí está unido por un enlace flexible al núcleo E2 y el número de dominios lipoilo varía de uno a tres para un organismo determinado. El número de dominios se ha variado experimentalmente y parece tener poco efecto en el crecimiento hasta que se agregan más de nueve, aunque más de tres disminuyeron la actividad del complejo. [15]

El ácido lipoico actúa como cofactor del complejo acetoína deshidrogenasa , catalizando la conversión de acetoína (3-hidroxi-2-butanona) en acetaldehído y acetil coenzima A. [ 3]

El sistema de escisión de la glicina difiere de los otros complejos y tiene una nomenclatura diferente. [3] En este sistema, la proteína H es un dominio lipoilo libre con hélices adicionales, la proteína L es una dihidrolipoamida deshidrogenasa, la proteína P es la descarboxilasa y la proteína T transfiere la metilamina del lipoato al tetrahidrofolato (THF), produciendo metilen-THF y amoníaco. El metilen-THF es luego utilizado por la serina hidroximetiltransferasa para sintetizar serina a partir de glicina . Este sistema es parte de la fotorrespiración de las plantas . [16]

Fuentes biológicas y degradación

El ácido lipoico está presente en muchos alimentos en los que está unido a la lisina en las proteínas, [3] pero un poco más en los riñones, el corazón, el hígado, las espinacas, el brócoli y el extracto de levadura. [17] El ácido lipoico que se produce de forma natural siempre está unido de forma covalente y no se encuentra fácilmente disponible en las fuentes dietéticas. [3] Además, la cantidad de ácido lipoico presente en las fuentes dietéticas es baja. Por ejemplo, la purificación del ácido lipoico para determinar su estructura utilizó aproximadamente 10 toneladas de residuo de hígado, lo que produjo 30 mg de ácido lipoico. [18] Como resultado, todo el ácido lipoico disponible como suplemento se sintetiza químicamente.

No se han detectado niveles basales (antes de la suplementación) de RLA y R-DHLA en el plasma humano. [19] Se ha detectado RLA en 12,3−43,1 ng/mL después de la hidrólisis ácida, que libera ácido lipoico unido a proteínas. La hidrólisis enzimática del ácido lipoico unido a proteínas liberó 1,4−11,6 ng/mL y <1-38,2 ng/mL utilizando subtilisina y alcalasa , respectivamente. [20] [21] [22]

Las enzimas proteolíticas digestivas escinden el residuo de R-lipoil-lisina de los complejos enzimáticos mitocondriales derivados de los alimentos, pero no pueden escindir el enlace amida del ácido lipoico- L - lisina . [23] Tanto la lipoamida sintética como la ( R )-lipoil- L -lisina son escindidas rápidamente por las lipoamidasas séricas, que liberan ácido ( R )-lipoico libre y L -lisina o amoníaco. [3] Se sabe poco sobre la degradación y utilización de sulfuros alifáticos como el ácido lipoico, a excepción de la cisteína . [3]

El ácido lipoico se metaboliza de diversas formas cuando se administra como suplemento dietético a los mamíferos. [3] [24] Se observó degradación a ácido tetranorlipoico, oxidación de uno o ambos átomos de azufre a sulfóxido y S-metilación del sulfuro. Se detectó la conjugación de ácido lipoico no modificado a glicina especialmente en ratones. [24] La degradación del ácido lipoico es similar en humanos, aunque no está claro si los átomos de azufre se oxidan significativamente. [3] [25] Aparentemente, los mamíferos no son capaces de utilizar el ácido lipoico como fuente de azufre.

Enfermedades

Aciduria combinada malónica y metilmalónica (CMAMMA)

En la enfermedad metabólica aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA) debida a la deficiencia de ACSF3 , la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFASII), que es la reacción precursora de la biosíntesis del ácido lipoico, se ve afectada. [26] [27] El resultado es un grado reducido de lipoilación de enzimas mitocondriales importantes, como el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC) y el complejo de α-cetoglutarato deshidrogenasa (α-KGDHC). [27] La ​​suplementación con ácido lipoico no restaura la función mitocondrial. [28] [27]

Síntesis química

Isómero R Isómero S

El SLA no existía antes de la síntesis química en 1952. [29] [30] El SLA se produce en cantidades iguales que el RLA durante los procesos de fabricación aquirales. La forma racémica se utilizó más ampliamente en la clínica en Europa y Japón en los años 1950 a 1960 a pesar del reconocimiento temprano de que las diversas formas de LA no son bioequivalentes. [31] Los primeros procedimientos sintéticos aparecieron para RLA y SLA a mediados de los años 1950. [32] [33] [34] [35] Los avances en la química quiral condujeron a tecnologías más eficientes para la fabricación de enantiómeros individuales tanto por resolución clásica como por síntesis asimétrica y la demanda de RLA también creció en este momento. En el siglo XXI, el R/S-LA, el RLA y el SLA con altas purezas químicas y/o ópticas están disponibles en cantidades industriales. En la actualidad, la mayor parte del suministro mundial de R/S-LA y RLA se fabrica en China y cantidades más pequeñas en Italia, Alemania y Japón. El RLA se produce mediante modificaciones de un proceso descrito por primera vez por Georg Lang en una tesis doctoral y posteriormente patentado por DeGussa. [36] [37] Aunque el RLA es el preferido desde el punto de vista nutricional debido a su función "similar a la de las vitaminas" en el metabolismo, tanto el RLA como el R/S-LA están ampliamente disponibles como suplementos dietéticos. Se sabe que tanto las reacciones estereoespecíficas como las no estereoespecíficas ocurren in vivo y contribuyen a los mecanismos de acción, pero la evidencia hasta la fecha indica que el RLA puede ser el eutómero (la forma preferida desde el punto de vista nutricional y terapéutico). [38] [39]

Farmacología

Farmacocinética

Un estudio farmacocinético humano de 2007 sobre el RLA sódico demostró que la concentración máxima en plasma y la biodisponibilidad son significativamente mayores que la forma de ácido libre y rivalizan con los niveles plasmáticos alcanzados mediante la administración intravenosa de la forma de ácido libre. [40] Además, se alcanzaron niveles plasmáticos altos comparables a los de los modelos animales en los que se activó Nrf2. [40]

Las distintas formas de LA no son bioequivalentes. [31] Muy pocos estudios comparan enantiómeros individuales con ácido lipoico racémico. No está claro si el doble de ácido lipoico racémico puede reemplazar a RLA. [40]

La dosis tóxica de LA en gatos es mucho menor que en humanos o perros y produce toxicidad hepatocelular. [41]

Farmacodinamia

El mecanismo y la acción del ácido lipoico cuando se suministra externamente a un organismo es controvertido. El ácido lipoico en una célula parece inducir principalmente la respuesta al estrés oxidativo en lugar de eliminar directamente los radicales libres. Este efecto es específico para RLA. [42] A pesar del entorno fuertemente reductor, se ha detectado LA intracelularmente en formas oxidadas y reducidas. [43] El LA es capaz de eliminar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en un ensayo bioquímico debido a los largos tiempos de incubación, pero hay poca evidencia de que esto ocurra dentro de una célula o de que la eliminación de radicales contribuya a los mecanismos de acción primarios del LA. [42] [44] La actividad de eliminación relativamente buena del LA hacia el ácido hipocloroso (un bactericida producido por los neutrófilos que puede producir inflamación y daño tisular) se debe a la conformación tensa del anillo de ditiolano de 5 miembros, que se pierde al reducirse a DHLA. En las células, el LA se reduce a ácido dihidrolipoico, que generalmente se considera la forma más bioactiva del LA y la forma responsable de la mayoría de los efectos antioxidantes y de la reducción de las actividades redox del hierro y el cobre no unidos. [45] Esta teoría ha sido cuestionada debido al alto nivel de reactividad de los dos sulfhidrilos libres, las bajas concentraciones intracelulares de DHLA, así como la rápida metilación de uno o ambos sulfhidrilos, la rápida oxidación de la cadena lateral a metabolitos más cortos y el rápido eflujo desde la célula. Aunque se han encontrado DHLA y LA dentro de las células después de la administración, la mayor parte del DHLA intracelular probablemente exista como disulfuros mixtos con varios residuos de cisteína de proteínas citosólicas y mitocondriales. [38] Hallazgos recientes sugieren que los efectos terapéuticos y antienvejecimiento se deben a la modulación de la transducción de señales y la transcripción genética, que mejoran el estado antioxidante de la célula. Sin embargo, esto probablemente ocurre a través de mecanismos prooxidantes, no por eliminación de radicales o efectos reductores. [42] [44] [46]

Todas las formas disulfuro de LA (R/S-LA, RLA y SLA) pueden reducirse a DHLA, aunque se han descrito reducciones tanto específicas de tejido como estereoselectivas (preferencia por un enantiómero sobre el otro) en sistemas modelo. Al menos dos enzimas citosólicas, la glutatión reductasa (GR) y la tiorredoxina reductasa (Trx1), y dos enzimas mitocondriales, la lipoamida deshidrogenasa y la tiorredoxina reductasa (Trx2), reducen LA. La SLA se reduce estereoselectivamente por la GR citosólica, mientras que Trx1, Trx2 y la lipoamida deshidrogenasa reducen estereoselectivamente la RLA. El ácido ( R )-(+)-lipoico se reduce enzimática o químicamente a ácido ( R )-(-)-dihidrolipoico, mientras que el ácido ( S )-(-)-lipoico se reduce a ácido ( S )-(+)-dihidrolipoico. [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] El ácido dihidrolipoico (DHLA) también puede formarse intracelular y extracelularmente a través de reacciones de intercambio de tiol-disulfuro no enzimáticas . [54]

La RLA puede funcionar in vivo como una vitamina B y en dosis más altas como nutrientes derivados de plantas, como la curcumina , el sulforafano , el resveratrol y otras sustancias nutricionales que inducen enzimas de desintoxicación de fase II , actuando así como agentes citoprotectores. [46] [55] Esta respuesta al estrés mejora indirectamente la capacidad antioxidante de la célula. [42]

Se demostró que el enantiómero ( S ) de LA era tóxico cuando se administraba a ratas deficientes en tiamina. [56] [57]

Varios estudios han demostrado que el SLA tiene una actividad menor que el RLA o interfiere con los efectos específicos del RLA mediante inhibición competitiva . [58] [59] [60] [61] [62]

Usos

R/S-LA y RLA están ampliamente disponibles como suplementos nutricionales de venta libre en los Estados Unidos en forma de cápsulas, tabletas y líquidos acuosos, y se han comercializado como antioxidantes y relacionados con la utilización de glucosa celular para trastornos metabólicos y diabetes tipo 2. [3]

Aunque el cuerpo puede sintetizar LA, también puede absorberse a través de la dieta. La suplementación dietética en dosis de 200 a 600 mg puede proporcionar hasta 1000 veces la cantidad disponible en una dieta regular. La absorción gastrointestinal es variable y disminuye con el uso de alimentos. Por lo tanto, se recomienda que el LA dietético se tome 30 a 60 minutos antes o al menos 120 minutos después de una comida. Los niveles máximos de LA en sangre se alcanzan 30 a 60 minutos después de la suplementación dietética, y se cree que se metaboliza en gran medida en el hígado. [63]

En Alemania, el LA está aprobado como fármaco para el tratamiento de la neuropatía diabética desde 1966 y está disponible como producto farmacéutico sin receta. [64]

Investigación clínica

Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer , en 2013 "no hay evidencia científica confiable en este momento de que el ácido lipoico prevenga el desarrollo o la propagación del cáncer". [65] En 2015, el ALA administrado por vía intravenosa no está aprobado en ningún lugar del mundo, excepto Alemania, para la neuropatía diabética , pero se ha demostrado que es razonablemente seguro y eficaz. [66] En 2012, no había buena evidencia de que el ácido alfa lipoico ayude a las personas con trastornos mitocondriales . [67] Una revisión de 2018 recomendó el ALA como un suplemento contra la obesidad con dosis bajas (<600 mg/día) durante un período corto (<10 semanas); sin embargo, es demasiado caro para ser práctico como terapia complementaria para la obesidad. [68]

Otros ácidos lipoicos

Véase también

Referencias

  1. ^ "Ácido lipoico". Pubmed . NCBI . Consultado el 18 de octubre de 2018 .
  2. ^ Teichert, J; Hermann, R; Ruus, P; Preiss, R (noviembre de 2003). "Cinética plasmática, metabolismo y excreción urinaria de ácido alfa lipoico tras la administración oral en voluntarios sanos". The Journal of Clinical Pharmacology . 43 (11): 1257–67. doi :10.1177/0091270003258654. PMID  14551180. S2CID  30589232.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu «Ácido lipoico». Centro de información sobre micronutrientes, Instituto Linus Pauling, Universidad Estatal de Oregón, Corvallis. 1 de enero de 2019. Consultado el 5 de noviembre de 2019 .
  4. ^ USP32-NF27 . pág. 1042.
  5. ^ "Normas de referencia oficiales de la USP no disponibles por primera vez" (PDF) . Pharmacopeial Forum . 35 . USP: 26 de febrero de 2009. Archivado (PDF) del original el 5 de marzo de 2022 . Consultado el 13 de enero de 2023 .
  6. ^ Cronan, John E. (2020). "Progreso en la enzimología de las enfermedades mitocondriales que requieren enzimas de ácido lipoico". Frontiers in Genetics . 11 : 510. doi : 10.3389/fgene.2020.00510 . PMC 7253636 . PMID  32508887. 
  7. ^ Lechner, Severin; Steimbach, Raphael R.; Wang, Longlong; Deline, Marshall L.; Chang, Yun-Chien; Fromme, Tobias; Klingenspor, Martin; Matthias, Patrick; Miller, Aubry K.; Médard, Guillaume; Kuster, Bernhard (2023). "La deconvolución de dianas quimioproteómicas revela que las histonas desacetilasas son dianas del ácido (R)-lipoico". Nature Communications . 14 (1): 3548. Bibcode :2023NatCo..14.3548L. doi :10.1038/s41467-023-39151-8. PMC 10272112 . PMID  37322067. 
  8. ^ Jiang, Y; Cronan, JE (2005). "Clonación de expresión y demostración de la lipoamidasa de Enterococcus faecalis (piruvato deshidrogenasa inactivasa) como una amidohidrolasa de la tríada Ser-Ser-Lys". Journal of Biological Chemistry . 280 (3): 2244–56. doi : 10.1074/jbc.M408612200 . PMID  15528186.
  9. ^ Cronan, JE; Zhao, X; Jiang, Y (2005). Poole, RK (ed.). Función, unión y síntesis del ácido lipoico en Escherichia coliAvances en fisiología microbiana. Vol. 50. págs. 103–46. doi :10.1016/S0065-2911(05)50003-1. ISBN 9780120277506. Número de identificación personal  16221579.
  10. ^ Zempleni, J.; Trusty, TA; Mock, DM (1997). "El ácido lipoico reduce las actividades de las carboxilasas dependientes de biotina en el hígado de rata". The Journal of Nutrition . 127 (9): 1776–81. doi : 10.1093/jn/127.9.1776 . PMID  9278559.
  11. ^ Chirapu, SR; Rotter, CJ; Miller, EL; Varma, MV; Dow, RL; Finn, MG (2013). "Alta especificidad en respuesta del transportador multivitamínico dependiente de sodio a derivados del ácido pantoténico". Temas actuales en química medicinal . 13 (7): 837–42. doi :10.2174/1568026611313070006. PMID  23578027.
  12. ^ Mayr, Johannes A.; Feichtinger, René G.; Tort, Frederic; Ribes, Antonia; Sperl, Wolfgang (2014). "Defectos en la biosíntesis del ácido lipoico". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 37 (4): 553–563. doi :10.1007/s10545-014-9705-8. ISSN  0141-8955. PMID  24777537. S2CID  27408101.
  13. ^ Solmonson, Ashley; DeBerardinis, Ralph J. (2018). "Metabolismo del ácido lipoico y regulación redox mitocondrial". Revista de química biológica . 293 (20): 7522–7530. doi : 10.1074/jbc.TM117.000259 . PMC 5961061 . PMID  29191830. 
  14. ^ Nemeria, Natalia S.; Nagy, Balint; Sanchez, Roberto; Zhang, Xu; Leandro, João; Ambrus, Attila; Houten, Sander M.; Jordan, Frank (2022-07-26). "Versatilidad funcional de la 2-oxoadipato deshidrogenasa humana en la vía de degradación de la L-lisina hacia su sustrato no cognado, el ácido 2-oxopimélico". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (15): 8213. doi : 10.3390/ijms23158213 . ISSN  1422-0067. PMC 9367764 . PMID  35897808. 
  15. ^ Machado, RS; Clark, DP; Guest, JR (1992). "Construcción y propiedades de complejos de piruvato deshidrogenasa con hasta nueve dominios lipoilo por cadena de lipoato acetiltransferasa". FEMS Microbiology Letters . 79 (1–3): 243–8. doi : 10.1111/j.1574-6968.1992.tb14047.x . PMID  1478460.
  16. ^ Douce, R; Bourguignon, J; Neuburger, M; Rebeille, F (2001). "El sistema de la glicina descarboxilasa: un complejo fascinante". Tendencias en la ciencia de las plantas . 6 (4): 167–76. Bibcode :2001TPS.....6..167D. doi :10.1016/S1360-1385(01)01892-1. PMID  11286922.
  17. ^ Durrani, AI; Schwartz, H; Nagl, M; Sontag, G (octubre de 2010). "Determinación de ácido [alfa]-lipoico libre en alimentos mediante HPLC acoplado con CEAD y ESI-MS". Química alimentaria . 120 (4): 38329–36. doi :10.1016/j.foodchem.2009.11.045.
  18. ^ Reed, LJ (octubre de 2001). "Un rastro de investigación desde el ácido lipoico hasta los complejos de alfa-cetoácido deshidrogenasa". Journal of Biological Chemistry . 276 (42): 38329–36. doi : 10.1074/jbc.R100026200 . PMID  11477096.
  19. ^ Hermann, R; Niebch, G; Borbe, HO; Fieger, H; et al. (1996). "Farmacocinética enantioselectiva y biodisponibilidad de diferentes formulaciones racémicas en voluntarios sanos". Revista Europea de Ciencias Farmacéuticas . 4 (3): 167–74. doi :10.1016/0928-0987(95)00045-3.
  20. ^ Teichert, J; Preiss, R (1997). "Métodos de cromatografía líquida de alto rendimiento para la determinación de ácido lipoico y dihidrolipoico en plasma humano". Vitaminas y coenzimas, parte I. Métodos en enzimología . Vol. 279. págs. 159–66. doi :10.1016/S0076-6879(97)79019-0. ISBN 9780121821807. Número de identificación personal  9211267.
  21. ^ Teichert, J; Preiss, R (octubre de 1995). "Determinación de ácido lipoico en plasma humano mediante cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica". Journal of Chromatography B . 672 (2): 277–81. doi :10.1016/0378-4347(95)00225-8. PMID  8581134.
  22. ^ Teichert, J; Preiss, R (noviembre de 1992). "Métodos de HPLC para la determinación del ácido lipoico y su forma reducida en el plasma humano". Revista internacional de farmacología clínica, terapia y toxicología . 30 (11): 511–2. PMID  1490813.
  23. ^ Biewenga, GP; Haenen, GR; Bast, A (septiembre de 1997). "La farmacología del ácido lipoico antioxidante". Farmacología general . 29 (3): 315–31. doi :10.1016/S0306-3623(96)00474-0. PMID  9378235.
  24. ^ ab Schupke, H; Hempel, R; Peter, G; Hermann, R; et al. (junio de 2001). "Nuevas vías metabólicas del ácido alfa lipoico". Metabolismo y disposición de fármacos . 29 (6): 855–62. PMID  11353754.
  25. ^ Teichert, J; Hermann, R; Ruus, P; Preiss, R (noviembre de 2003). "Cinética plasmática, metabolismo y excreción urinaria de ácido alfa lipoico tras la administración oral en voluntarios sanos". Journal of Clinical Pharmacology . 43 (11): 1257–67. doi :10.1177/0091270003258654. PMID  14551180. S2CID  30589232.
  26. ^ Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray-Blais, Christiane; Clarke, Joe TR; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel-Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Aciduria malónica y metilmalónica combinada debida a mutaciones de ACSF3: evolución clínica benigna en una cohorte no seleccionada". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 42 (1): 107–116. doi :10.1002/jimd.12032. ISSN  0141-8955. PMID  30740739. S2CID  73436689.
  27. ^ abcWehbe , Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (1 de noviembre de 2019). "El papel emergente de la sintasa de ácidos grasos mitocondriales (mtFASII) en la regulación del metabolismo energético". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de lípidos . 1864 (11): 1629-1643. doi : 10.1016/j.bbalip.2019.07.012. ISSN  1388-1981. PMID  31376476. S2CID  199404906.
  28. ^ Hiltunen, J. Kalervo; Autio, Kaija J.; Schonauer, Melissa S.; Kursu, VA Samuli; Dieckmann, Carol L.; Kastaniotis, Alexander J. (2010). "Síntesis y respiración de ácidos grasos mitocondriales". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1797 (6–7): 1195–1202. doi :10.1016/j.bbabio.2010.03.006. PMID  20226757.
  29. ^ Hornberger, CS; Heitmiller, RF; Gunsalus, IC; Schnakenberg, GHF; et al. (1953). "Síntesis de ácido DL-lipoico". Revista de la Sociedad Química Americana . 75 (6): 1273–7. doi :10.1021/ja01102a003.
  30. ^ Hornberger, CS; Heitmiller, RF; Gunsalus, IC; Schnakenberg, GHF; et al. (1952). "Preparación sintética de ácido lipoico". Revista de la Sociedad Química Americana . 74 (9): 2382. doi :10.1021/ja01129a511.
  31. ^ ab Kleeman, A; Borbe, HO; Ulrich, H (1991). "Ácido tióctico-ácido lipoico". En Borbe, HO; Ulrich, H (eds.). Thioctsäure: Neue Biochemische, Pharmakologische und Klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure [ Ácido tióctico. Nueva bioquímica, farmacología y hallazgos de la práctica clínica con ácido tióctico . Simposio en Wiesbaden, DE, 16 a 18 de febrero de 1989. Frankfurt, DE: Verlag. págs. 11-26. ISBN 9783891191255.
  32. ^ Fontanella, L (1955). "Preparación de antípodas ópticas de ácido alfa lipoico". Il Farmaco; Edición Científica . 10 (12): 1043–5. PMID  13294188.
  33. ^ Walton, E; Wagner, AF; Bachelor, FW; Peterson, LH; et al. (1955). "Síntesis del ácido (+)-lipoico y su antípoda óptica". Revista de la Sociedad Química Americana . 77 (19): 5144–9. doi :10.1021/ja01624a057.
  34. ^ Acker, DS; Wayne, WJ (1957). "Ácidos α-lipoicos ópticamente activos y radiactivos". Revista de la Sociedad Química Americana . 79 (24): 6483–6487. doi :10.1021/ja01581a033.
  35. ^ Deguchi, Y; Miura, K (junio de 1964). "Estudios sobre la síntesis de ácido tióctico y sus compuestos afines. XIV. Síntesis de (+)-tioctamida". Yakugaku Zasshi . 84 (6): 562–3. doi : 10.1248/yakushi1947.84.6_562 . PMID  14207116.
  36. ^ Lang, G (1992). Metabolismo in vitro del ácido a-lipoico, teniendo en cuenta especialmente la biotransformación enantioselectiva (tesis doctoral). Münster, DE: Universidad de Münster.
  37. ^ Patente estadounidense 5281722, Blaschke, G; Scheidmantel, U y Bethge, H et al., "Preparación y uso de sales de los enantiómeros puros del ácido alfa lipoico", expedida el 25 de enero de 1994, asignada a DeGussa. 
  38. ^ ab Carlson, DA; Young, KL; Fischer, SJ; Ulrich, H (2008). "Cap. 10: Una evaluación de la estabilidad y farmacocinética de las formas farmacéuticas de ácido R-lipoico y ácido R-dihidrolipoico en plasma de sujetos humanos sanos". En Mulchand S. Patel; Lester Packer (eds.). Ácido lipoico: producción de energía, actividad antioxidante y efectos sobre la salud . págs. 235–70.
  39. ^ Packer, L; Kraemer, K; Rimbach, G (octubre de 2001). "Aspectos moleculares del ácido lipoico en la prevención de complicaciones de la diabetes". Nutrition . 17 (10): 888–95. doi :10.1016/S0899-9007(01)00658-X. PMID  11684397.
  40. ^ abc Carlson, DA; Smith, AR; Fischer, SJ; Young, KL; et al. (diciembre de 2007). "La farmacocinética plasmática del ácido R-(+)-lipoico administrado como R-(+)-lipoato de sodio a sujetos humanos sanos" (PDF) . Alternative Medicine Review . 12 (4): 343–51. PMID  18069903. Archivado desde el original (PDF) el 2017-08-08 . Consultado el 2014-07-06 .
  41. ^ Hill, AS; Werner, JA; Rogers, QR; O'Neill, SL; et al. (abril de 2004). "El ácido lipoico es 10 veces más tóxico en gatos que lo que se ha informado en humanos, perros o ratas". Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition . 88 (3–4): 150–6. doi :10.1111/j.1439-0396.2003.00472.x. PMID  15059240.
  42. ^ abcd Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Hagen, TM (junio de 2008). "¿Es el ácido alfa lipoico un eliminador de especies reactivas de oxígeno in vivo? Evidencia de su iniciación de vías de señalización del estrés que promueven la capacidad antioxidante endógena". IUBMB Life . 60 (6): 362–7. doi :10.1002/iub.40. PMID  18409172. S2CID  33008376.
  43. ^ Packer, L; Witt, EH; Tritschler, HJ (agosto de 1995). "El ácido alfa lipoico como antioxidante biológico". Biología y medicina de radicales libres . 19 (2): 227–50. doi :10.1016/0891-5849(95)00017-R. PMID  7649494.
  44. ^ ab Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Smith, AR; et al. (octubre de 2009). "Ácido alfa lipoico como suplemento dietético: mecanismos moleculares y potencial terapéutico". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1790 (10): 1149–60. doi :10.1016/j.bbagen.2009.07.026. PMC 2756298 . PMID  19664690. 
  45. ^ Haenen, GRMM; Bast, A (1991). "Eliminación del ácido hipocloroso mediante ácido lipoico". Farmacología bioquímica . 42 (11): 2244–6. doi :10.1016/0006-2952(91)90363-A. PMID  1659823.
  46. ^ ab Shay, KP; Shenvi, S; Hagen, TM (2008). "Cap. 14 Ácido lipoico como inductor de enzimas de desintoxicación de fase II a través de la activación de la expresión génica dependiente de Nr-f2". En Mulchand S. Patel; Lester Packer (eds.). Ácido lipoico: producción de energía, actividad antioxidante y efectos sobre la salud . págs. 349–71.
  47. ^ Arnér, ES; Nordberg, J; Holmgren, A (agosto de 1996). "Reducción eficiente de lipoamida y ácido lipoico por la tiorredoxina reductasa de mamíferos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 225 (1): 268–74. doi :10.1006/bbrc.1996.1165. PMID  8769129.
  48. ^ Biaglow, JE; Ayene, IS; Koch, CJ; Donahue, J; et al. (abril de 2003). "Respuesta a la radiación de las células durante la oxidación-reducción de tiol proteico alterado". Radiation Research . 159 (4): 484–94. Bibcode :2003RadR..159..484B. doi :10.1667/0033-7587(2003)159[0484:RROCDA]2.0.CO;2. PMID  12643793. S2CID  42110797.
  49. ^ Haramaki, N; Han, D; Handelman, GJ; Tritschler, HJ; et al. (1997). "Sistemas citosólicos y mitocondriales para la reducción dependiente de NADH y NADPH del ácido alfa lipoico". Biología y medicina de radicales libres . 22 (3): 535–42. doi :10.1016/S0891-5849(96)00400-5. PMID  8981046.
  50. ^ Constantinescu, A; Pick, U; Handelman, GJ; Haramaki, N; et al. (julio de 1995). "Reducción y transporte de ácido lipoico por eritrocitos humanos". Farmacología bioquímica . 50 (2): 253–61. doi :10.1016/0006-2952(95)00084-D. PMID  7632170.
  51. ^ May, JM; Qu, ZC; Nelson, DJ (junio de 2006). "Capacidad reductora de disulfuro celular: una medida integrada de la capacidad redox celular". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 344 (4): 1352–9. doi :10.1016/j.bbrc.2006.04.065. PMID  16650819.
  52. ^ Jones, W; Li, X; Qu, ZC; Perriott, L; et al. (julio de 2002). "Captación, reciclaje y acciones antioxidantes del ácido alfa lipoico en células endoteliales". Biología y medicina de radicales libres . 33 (1): 83–93. doi :10.1016/S0891-5849(02)00862-6. PMID  12086686.
  53. ^ Schempp, H; Ulrich, H; Elstner, EF (1994). "Reducción estereoespecífica del ácido R (+) -tióctico por lipoamida deshidrogenasa / diaforasa de corazón porcino". Zeitschrift für Naturforschung C . 49 (9–10): 691–2. doi : 10.1515/znc-1994-9-1023 . PMID  7945680.
  54. ^ Biewenga, GP; Haenen, GRMM; Bast, A (1997). "Cap. 1: Una descripción general de la química de los lipoatos". En Fuchs, J; Packer, L; Zimmer, G (eds.). Ácido lipoico en la salud y la enfermedad . CRC Press . págs. 1–32. ISBN 9780824700935.
  55. ^ Lii, CK; Liu, KL; Cheng, YP; Lin, AH; et al. (mayo de 2010). "El sulforafano y el ácido alfa lipoico regulan positivamente la expresión de la clase pi de glutatión S-transferasa a través de la activación de c-jun y Nrf2". Journal of Nutrition . 140 (5): 885–92. doi : 10.3945/jn.110.121418 . PMID  20237067.
  56. ^ Gal, EM; Razevska, DE (agosto de 1960). "Estudios sobre el metabolismo in vivo del ácido lipoico. 1. El destino del ácido DL-lipoico-S35 en ratas normales y deficientes en tiamina". Archivos de bioquímica y biofísica . 89 (2): 253–61. doi :10.1016/0003-9861(60)90051-5. PMID  13825981.
  57. ^ Gal, EM (julio de 1965). "Reversión de la toxicidad selectiva del ácido (-)-alfa-lipoico por tiamina en ratas deficientes en tiamina". Nature . 207 (996): 535. Bibcode :1965Natur.207..535G. doi : 10.1038/207535a0 . PMID  5328673. S2CID  4146866.
  58. ^ Patente estadounidense 6271254, Ulrich, H; Weischer, CH y Engel, J et al., "Composiciones farmacéuticas que contienen ácido R-alfa-lipoico o ácido S-alfa-lipoico como ingrediente activo", expedida el 7 de agosto de 2001, asignada a ASTA Pharma. 
  59. ^ Kilic, F; Handelman, GJ; Serbinova, E; Packer, L; et al. (octubre de 1995). "Modelado de la cataractogénesis cortical 17: efecto in vitro del ácido a-lipoico en el daño de la membrana del cristalino inducido por glucosa, un modelo de cataractogénesis diabética". Bioquímica y Biología Molecular Internacional . 37 (2): 361–70. PMID  8673020.
  60. ^ Artwohl, M; Schmetterer, L; Rainer, G; et al. (septiembre de 2000). Modulación por antioxidantes de la apoptosis endotelial, la proliferación y la expresión de genes y proteínas asociadas . 36.ª Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, 17-21 de septiembre de 2000, Jerusalén, Israel. Diabetologia . Vol. 43, n.º Suppl 1 (publicado en agosto de 2000). Abs 274. PMID  11008622.
  61. ^ Streeper, RS; Henriksen, EJ; Jacob, S; Hokama, JY; et al. (julio de 1997). "Efectos diferenciales de los estereoisómeros del ácido lipoico en el metabolismo de la glucosa en el músculo esquelético resistente a la insulina". AJP: Endocrinology and Metabolism . 273 (1 Pt 1): E185–91. doi :10.1152/ajpendo.1997.273.1.E185. PMID  9252495.
  62. ^ Frölich, L; Götz, ME; Weinmüller, M; Youdim, MB; et al. (marzo de 2004). "(r)-, pero no (s)-ácido alfa lipoico estimula el complejo piruvato deshidrogenasa cerebral deficiente en la demencia vascular, pero no en la demencia de Alzheimer". Journal of Neural Transmission . 111 (3): 295–310. doi :10.1007/s00702-003-0043-5. PMID  14991456. S2CID  20214857.
  63. ^ McIlduff, Courtney E; Rutkove, Seward B (1 de enero de 2011). "Evaluación crítica del uso de ácido alfa lipoico (ácido tióctico) en el tratamiento de la polineuropatía diabética sintomática". Terapéutica y gestión clínica del riesgo . 7 : 377–385. doi : 10.2147/TCRM.S11325 . ISSN  1176-6336. PMC 3176171. PMID 21941444  . 
  64. ^ Ziegle, D.; Reljanovic, M.; Mehnert, H.; Gries, FA (1999). "Ácido α-lipoico en el tratamiento de la polineuropatía diabética en Alemania". Endocrinología experimental y clínica y diabetes . 107 (7): 421–30. doi :10.1055/s-0029-1212132. PMID  10595592.
  65. ^ "Ácido lipoico". Sociedad Estadounidense del Cáncer . Noviembre de 2008. Archivado desde el original el 24 de abril de 2015. Consultado el 5 de octubre de 2013 .
  66. ^ Prado, Mario B.; Adiao, Karen Joy B. (29 de enero de 2024). "Ranking del ácido alfa lipoico y del ácido gamma linolénico en términos de eficacia y seguridad en el tratamiento de adultos con neuropatía periférica diabética: una revisión sistemática y un metanálisis en red". Revista Canadiense de Diabetes . 48 (4): S1499–2671(24)00023–6. doi :10.1016/j.jcjd.2024.01.007. ISSN  2352-3840. PMID  38295879.
  67. ^ Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, Thorburn D, Chinnery PF (abril de 2012). "Tratamiento de los trastornos mitocondriales". Cochrane Database Syst Rev. 2012 ( 4): CD004426. doi :10.1002/14651858.CD004426.pub3. PMC 7201312. PMID  22513923 . 
  68. ^ Namazi, Nazli; Larijani, Bagher; Azadbakht, Leila (2018). "Suplemento de ácido alfa lipoico en el tratamiento de la obesidad: una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos". Nutrición clínica . 37 (2): 419–428. doi :10.1016/j.clnu.2017.06.002. ISSN  0261-5614. PMID  28629898.

Enlaces externos