La α 2 -Macroglobulina ( α 2 M ) o alfa-2-macroglobulina es una proteína plasmática de gran tamaño (720 KDa) que se encuentra en la sangre . Se produce principalmente en el hígado y también se sintetiza localmente en macrófagos , fibroblastos y células adrenocorticales . En los seres humanos está codificada por el gen A2M .
La α 2 -macroglobulina actúa como una antiproteasa y es capaz de inactivar una enorme variedad de proteinasas. Funciona como un inhibidor de la fibrinólisis al inhibir la plasmina y la calicreína . Funciona como un inhibidor de la coagulación al inhibir la trombina . La α 2 -macroglobulina puede actuar como una proteína transportadora porque también se une a numerosos factores de crecimiento y citocinas, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento básico de fibroblastos, TGF-β, insulina e IL-1β.
No se ha reconocido ninguna deficiencia específica con enfermedad asociada, y ningún estado patológico se atribuye a bajas concentraciones de α 2 -macroglobulina. La concentración de α 2 -macroglobulina aumenta 10 veces o más en el síndrome nefrótico cuando otras proteínas de menor peso molecular se pierden en la orina. La pérdida de α 2 -macroglobulina en la orina se evita por su gran tamaño. El resultado neto es que la α 2 -macroglobulina alcanza niveles séricos iguales o mayores que los de la albúmina en el síndrome nefrótico, lo que tiene el efecto de mantener la presión oncótica .
La α 2 -macroglobulina humana está compuesta por cuatro subunidades idénticas unidas entre sí por enlaces -SS- . [5] [6] Además de las formas tetraméricas de α 2 -macroglobulina, se han identificado inhibidores de la proteasa αM diméricos y, más recientemente, monoméricos . [7] [8]
Cada monómero de la α 2 -macroglobulina humana se compone de varios dominios funcionales, incluidos dominios de macroglobulina, un dominio que contiene tiol éster y un dominio de unión al receptor. [9] En general, la α 2 -macroglobulina es la proteína no inmunoglobulina más grande en el plasma humano.
Se ha demostrado que la secuencia de aminoácidos de la α 2 -macroglobulina es 71% igual a la de la proteína de la zona de embarazo (PZP; también conocida como α 2 -glicoproteína asociada al embarazo ). [10]
La familia de proteínas α-macroglobulina (αM) incluye inhibidores de proteasas , [11] tipificados por la α 2 -macroglobulina tetramérica humana (α 2 M); pertenecen a la familia de inhibidores de proteasas MEROPS I39, clan IL. Estos inhibidores de proteasas comparten varias propiedades definitorias, que incluyen (1) la capacidad de inhibir proteasas de todas las clases catalíticas , (2) la presencia de una 'región cebo' (también conocida como una secuencia de aminoácidos en una molécula de α 2 -macroglobulina, o una proteína homóloga, que contiene enlaces peptídicos escindibles para aquellas proteasas que inhibe) y un tiol éster, (3) un mecanismo inhibidor de proteasas similar y (4) la inactivación de la capacidad inhibidora por reacción del tiol éster con pequeñas aminas primarias. Los inhibidores de proteasas αM inhiben por impedimento estérico . [12] El mecanismo implica la escisión por proteasa de la región cebo, un segmento de la αM que es particularmente susceptible a la escisión proteolítica , que inicia un cambio conformacional de modo que la αM colapsa sobre la proteasa. En el complejo αM-proteasa resultante, el sitio activo de la proteasa está protegido estéricamente , disminuyendo así sustancialmente el acceso a los sustratos proteicos . Dos eventos adicionales ocurren como consecuencia de la escisión de la región cebo, a saber, (1) el h-cisteinil-g-glutamil tiol éster se vuelve altamente reactivo y (2) un cambio conformacional importante expone un dominio de unión al receptor COOH-terminal conservado [13] (RBD). La exposición al RBD permite que el complejo de proteasa αM se una a los receptores de depuración y se elimine de la circulación. [14] Se han identificado inhibidores de proteasa αM tetraméricos, diméricos y, más recientemente, monoméricos. [7] [8]
La α 2 -macroglobulina es capaz de inactivar una enorme variedad de proteasas (incluidas las serina , cisteína , aspártico y metaloproteinasas ). Funciona como un inhibidor de la fibrinólisis al inhibir la plasmina y la calicreína. Funciona como un inhibidor de la coagulación al inhibir la trombina . [15] La α 2 -macroglobulina tiene en su estructura una región "cebo" de 35 aminoácidos. Las proteasas que se unen y escinden la región cebo se unen a α 2 M. El complejo proteasa-α 2 M es reconocido por los receptores de macrófagos y eliminado del sistema.
Se sabe que la α 2 -macroglobulina se une al zinc , así como al cobre en el plasma, incluso más fuertemente que la albúmina, y por eso también se la conoce como transcupreína . [16] Entre el 10 y el 15% del cobre en el plasma humano está quelado por la α 2 -macroglobulina. [17]
Los niveles de α 2 -macroglobulina aumentan cuando los niveles de albúmina sérica son bajos, [18] lo que se observa con mayor frecuencia en el síndrome nefrótico , una afección en la que los riñones comienzan a filtrar algunas de las proteínas sanguíneas más pequeñas. Debido a su tamaño, la α 2 -macroglobulina se retiene en el torrente sanguíneo. El aumento de la producción de todas las proteínas significa que la concentración de α 2 -macroglobulina aumenta. Este aumento tiene poco efecto adverso sobre la salud, pero se utiliza como una pista diagnóstica.
Un aumento de α2 - macroglobulina con una cantidad normal de albúmina indica principalmente inflamación aguda y/o crónica. [19]
Una variante común (29,5%) ( polimorfismo ) de la α 2 -macroglobulina conduce a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer . [20] [21]
La α 2 -macroglobulina se une a las formas activas de la gelatinasa ( MMP-2 y MMP-9 ) y las elimina de la circulación a través de receptores carroñeros en los fagocitos.