Alosetrón , vendido bajo la marca Lotronex entre otras, es un antagonista 5-HT 3 utilizado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (SII) con predominio de diarrea grave únicamente en mujeres.
Fue patentado en 1987 y aprobado para uso médico en 2002. [2] Actualmente lo comercializa Prometheus Laboratories Inc. ( San Diego ). El alosetrón fue retirado del mercado en 2000 debido a la aparición de efectos adversos gastrointestinales graves que ponían en peligro la vida , pero se reintrodujo en 2002 con disponibilidad y uso restringidos.
El alosetrón está indicado únicamente para mujeres con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea grave (SII-D) que presenten:
El síndrome del intestino irritable (SII-D) grave incluye diarrea y uno o más de los siguientes síntomas:
El ensayo de fase III para su aprobación se publicó en 2000 como un ensayo controlado con placebo y aleatorizado financiado por la industria. Sus autores descubrieron que la administración oral de 1 mg de alosetrón dos veces al día durante 12 semanas se asoció con una mejora del 12 % (IC 4,7-19,2) en el alivio del dolor y el malestar abdominales asociados con los pacientes con diarrea predominante. [4] La prescripción de alosetrón está actualmente aprobada en los EE. UU. en dosis de 0,5 y 1 mg. [5]
El 4 de noviembre de 1999, la revisión del médico de la FDA señaló: "Los pacientes que los investigadores consideraron que encajaban en el subtipo predominantemente diarreico tenían al inicio... valores de consistencia de las heces que no eran ni blandas ni acuosas". [6] El Comité Asesor de Medicamentos Gastrointestinales de la FDA se refirió a la eficacia del fármaco como "modesta", destacando que el placebo alivió la medida de resultado primaria en el 40-50% de las mujeres. [5]
El folleto informativo de Lotronex indica que no se debe iniciar el tratamiento con alosetrón en pacientes con estreñimiento. Otras contraindicaciones son: antecedentes de estreñimiento crónico o grave o secuelas de estreñimiento; obstrucción intestinal, estenosis , megacolon tóxico , perforación gastrointestinal y/o adherencias, colitis isquémica , alteración de la circulación intestinal, tromboflebitis o estado de hipercoagulabilidad; enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa ; diverticulitis ; insuficiencia hepática grave. El uso concomitante de fluvoxamina también está contraindicado. [3]
El alosetrón se retiró del mercado en 2000 tras su asociación con efectos adversos gastrointestinales graves que ponían en peligro la vida. La incidencia acumulada de colitis isquémica fue de 2 por 1000, mientras que las complicaciones graves derivadas del estreñimiento (obstrucción, perforación, impactación , megacolon tóxico , isquemia colónica secundaria , muerte ) fueron de 1 por 1000. [3] Una revisión de 1999 realizada por el director médico de la FDA, John Senior, indicó que el 27% de los pacientes sufrieron estreñimiento. [7] El ensayo de fase III informó que el estreñimiento se produjo en el 30% y el 3% de los pacientes en los grupos de alosetrón y placebo, respectivamente. Se citó como la razón más importante por la que los pacientes abandonaron el estudio. [4]
El alosetrón tiene una acción antagonista sobre los receptores 5-HT 3 del sistema nervioso entérico del tracto gastrointestinal. Si bien es un antagonista de 5-HT 3 como el ondansetrón , no está clasificado ni aprobado como antiemético. Dado que la estimulación de los receptores 5-HT 3 se correlaciona positivamente con la motilidad gastrointestinal, el antagonismo 5-HT 3 del alosetrón ralentiza el movimiento de la materia fecal a través del intestino grueso, lo que aumenta el grado de absorción de agua y disminuye la humedad y el volumen de los productos de desecho restantes. [3]
El alosetrón fue aprobado originalmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 9 de febrero de 2000, [8] después de una revisión de siete meses. [9] En el momento de la aprobación inicial, los revisores de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) descubrieron que el alosetrón mejoraba los síntomas en el 10% al 20% de los pacientes. [10]
El envío a las farmacias comenzó en marzo de 2000. El 17 de julio, un profesional de la salud presentó un informe a la FDA sobre la muerte de una mujer de 50 años que sufrió isquemia mesentérica . El informe identificó al alosetrón como el "principal sospechoso" de la muerte. [7]
El 28 de noviembre de 2000, GlaxoWellcome retiró voluntariamente el alosetrón del mercado debido a la aparición de efectos adversos gastrointestinales graves que pusieron en peligro la vida, entre ellos cinco muertes y otras cirugías intestinales. [9] La FDA afirmó que había recibido informes de 49 casos de colitis isquémica y 21 casos de "estreñimiento grave" y que diez de los 70 pacientes se sometieron a cirugías y otros 34 fueron examinados en hospitales y dados de alta sin cirugía. Hasta el 17 de noviembre de 2000, los farmacéuticos habían expedido 474.115 recetas de alosetrón. [9] Se siguieron notificando efectos adversos graves, con un total final de 84 casos de colitis isquémica, 113 de estreñimiento grave, 143 ingresos hospitalarios y siete muertes. [11]
Los grupos de defensa de los pacientes, en particular el Lotronex Action Group y la Fundación Internacional para los Trastornos Gastrointestinales Funcionales (IFFGD), presionaron para que se volviera a introducir el medicamento. El Public Citizen Health Research Group, otro grupo de defensa de los pacientes, se opuso a la reintroducción. [12] [5]
El 7 de junio de 2002, la FDA anunció la aprobación de una Solicitud de Nuevo Medicamento suplementaria (sNDA) que permite la comercialización restringida de Lotronex (clorhidrato de alosetrón), para tratar únicamente a mujeres con síndrome del intestino irritable (SII) grave con predominio de diarrea. [3] [13] [14] Las estrictas pautas de prescripción introducidas inicialmente en 2002 se relajaron ligeramente en 2016, lo que permitió las recetas electrónicas, entre otros beneficios.
Se desconoce si se ha solicitado el registro del alosetrón en la UE .
GSK vendió Lotronex a la corporación californiana Prometheus a finales de 2007. [15]
Desde 2015, existen versiones genéricas de alosetrón disponibles en los EE. UU., vendidas por varias empresas diferentes, incluidas Actavis Pharma Company, Prometheus Laboratories y Sebela Pharmaceuticals Inc.
En 2001, el editor de la reconocida revista médica The Lancet , Richard Horton , criticó el manejo del alosetrón por parte de la FDA con un lenguaje inusualmente agudo. [16] Horton argumentó que el tratamiento de una enfermedad no mortal no justificaba el uso de un fármaco con efectos secundarios potencialmente letales, y que la FDA debería haber revocado la aprobación del alosetrón antes cuando la vigilancia posterior a la comercialización reveló que muchos pacientes habían sufrido estreñimiento que requirió intervención quirúrgica y colitis isquémica. Afirmó que los funcionarios de la FDA estaban motivados indebidamente para mantener y restablecer la aprobación del alosetrón debido a la medida en que el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA está financiado por las tarifas de usuario pagadas por los fabricantes farmacéuticos, y que el restablecimiento del alosetrón se negoció en reuniones confidenciales con representantes de GlaxoSmithKline .
Un artículo publicado en el British Medical Journal (BMJ) señaló: "Al permitir la comercialización de alosetrón, un fármaco que plantea un grave y significativo problema de salud pública según sus propios términos, la FDA fracasó en su misión". [17] Otros han argumentado que el proceso de aprobación de Lotronex fue un ejemplo de captura regulatoria . [5]