Albert Erives (nacido el 4 de marzo de 1972) es un genetista del desarrollo que estudia los potenciadores transcripcionales subyacentes al desarrollo animal y las enfermedades del desarrollo ( cánceres ). Erives también propuso el modelo pacRNA para el origen dual del código genético y la homoquiralidad universal . [1] Es conocido por su trabajo en la intersección de la genética , la evolución , la biología del desarrollo y la regulación genética . [2] [3] [4] [5] Ha trabajado en el Instituto de Tecnología de California , la Universidad de California, Berkeley y el Dartmouth College , y es profesor asociado en la Universidad de Iowa .
Erives ha demostrado cómo los genes de los grandes virus de ADN nucleocitoplasmático informan sobre los pasos intermedios en la evolución del cromosoma eucariótico lineal cromatizado y sus mecanismos de regulación genética . [6] [7]
El trabajo principal de Erives es sobre "gramáticas regulatorias" para potenciadores transcripcionales subyacentes al desarrollo animal y las enfermedades cancerosas . Al explotar ensamblajes de genomas animales, Erives descubrió códigos reguladores de genes complejos que subyacen a subconjuntos no homólogos de potenciadores mecánicamente equivalentes. [3] [4] [8] Estos códigos se componen de un “léxico” combinatorio de sitios de unión del factor de transcripción (TF), inflexiones funcionales de esos sitios de unión (los llamados “sitios especializados” restringidos para la afinidad de unión y la competencia por múltiples TF) y ordenamiento complejo de sitios (orientación y espaciado posicional de esos sitios). La relación de estos complejos códigos regulatorios dentro de un "marco de lectura regulatorio" nucleosomal es un objetivo clave. [9] El trabajo de su laboratorio también aclaró cómo un mecanismo mutacional (deslizamiento repetido de microsatélites) desempeña un papel evolutivo significativo en el ajuste funcional de disposiciones complejas de sitios de unión que reclutan factores ricos en poliglutamina. [2] [5] [10] En consecuencia, el laboratorio de Erives ha sido pionero en la identificación de nuevos potenciadores de reclutamiento de complejos de poliglutamina que integran señales de desarrollo, [9] al mismo tiempo que identifica series alélicas poliQ para factores clave de desarrollo que se dirigen a esos potenciadores. [11]
Una implicación importante de este trabajo es que las redes reguladoras de genes evolucionan en gran medida mediante indeles tanto en cis como en trans (en ADN potenciadores y genes que codifican poliQ, respectivamente). Como los indeles se producen en gran medida mediante repeticiones de microsatélites inestables , que evolucionan rápidamente y son difíciles de genotipar con precisión, un gran compartimento de variación genética funcional no se trata mediante estudios de asociación de todo el genoma , que se centran en polimorfismos de un solo nucleótido y, como máximo, en un subconjunto de indeles asociados sin repetición.
Erives y sus colegas determinaron cómo se codifican diferentes respuestas de gradiente de morfógenos en la secuencia de ADN. [2] [5] Lo hicieron utilizando diversas especies de Drosophila que tienen huevos de diferentes tamaños para estudiar cómo un conjunto de potenciadores estructurados [4] [8] habría coevolucionado o coadaptado a los cambios en los gradientes de concentración. Los sistemas de gradiente de morfógenos son un tema fundamental de la biología del desarrollo . Anteriormente se habían propuesto modelos de cómo se codificaban las respuestas del gradiente de morfógeno, pero no se habían probado en un conjunto de potenciadores no relacionados construidos a partir de una gramática reguladora compartida y ubicados en todo el genoma .
Tres importantes hallazgos inesperados resultaron de este trabajo. El primer hallazgo es que las respuestas de gradiente en general no evolucionan por cambios en la calidad o cantidad (densidad de sitios) del sitio de unión del factor de transcripción (TF) como se esperaba, sino más bien por cambios en el espacio preciso entre los sitios de unión para los TF morfogénicos y sus TF asociados. . [2] El segundo hallazgo es que la agrupación de sitios homotípicos en tales potenciadores fue en gran medida el resultado de una compleja historia evolutiva de selección para diferentes umbrales de respuesta en el huevo de insecto en evolución . [5] Un tercer hallazgo relacionado es que la selección frecuente de diferentes respuestas también enriquece los tractos repetidos de microsatélites , que son inherentemente inestables y los más responsables de la producción de nuevos alelos indel . [5] [10]
El trabajo de Erives también mostró la existencia de un conflicto espacio-temporal inherente en las respuestas morfogénicas y cómo esto se maneja en la naturaleza a través de gradientes morfogénicos complementarios. [12] [13]
Utilizando conocimientos adquiridos a partir de genomas de arqueas , Erives elaboró y describió un modelo estereoquímico de "ARN protoanticodón" (pacRNA). [1] El modelo pacRNA atribuye un origen combinado predeterminado para el código genético universal ( es decir , la tabla de codones), los aminoácidos biogénicos y su homoquiralidad exclusiva en la vida. El modelo implica que el mundo del ARN primitivo era un mundo de ARN aminoacilado y que los aminoácidos proteinogénicos surgieron debido a interacciones compatibles con polímeros basados en nucleótidos. El modelo pacRNA enumera explícitamente posibles interacciones entre varias secuencias de dinucleótidos y trinucleótidos anticodones y diferentes aminoácidos. Cuando los nucleótidos están basados en D-ribosa, se prefieren los L-aminoácidos.
En el mundo pacRNA, los codones se originan como elementos cis para reclutar pacRNA/proto-tRNA autoaminoacilados. Por lo tanto, un aspecto curioso de este modelo es que la tabla de codones (anti) está determinada en la historia evolutiva antes del origen de la traducción de proteínas basada en ribosomas . El modelo pacRNA puede explicar por qué los tRNA existentes están muy modificados en los tres dominios de la vida .
Erives presentó por primera vez el modelo pacRNA en la Conferencia de Ciencias de Astrobiología de 2012 de la NASA [14] y más recientemente en el festival del Día de Darwin de la ciudad de Iowa de 2013, [15] que se centró en los orígenes de la vida en la Tierra.
Al igual que los estudios de potenciadores de Erives, que se centran en cómo los complejos de proteínas interactúan con los ADN potenciadores, su trabajo con pacRNA se centra en cómo los aminoácidos biogénicos habrían interactuado beneficiosamente con las moléculas basadas en nucleótidos de la vida temprana. Ambas áreas de estudio demuestran cómo los patrones complejos en moléculas lineales surgen de interacciones en 3 dimensiones.
Con su asesor doctoral Michael Levine , Erives fue autor de varios artículos sobre genética del desarrollo de las ascidias , con conocimientos clave sobre la evolución del plan corporal de los protovertebrados. [16] [17] [18] Este trabajo utilizó el sistema Ciona para generar grandes cantidades de embriones que luego se sometieron a electroporación con ADN potenciador.
En colaboración con el laboratorio de Nori Satoh en la Universidad de Kyoto en Japón, donde Erives pasó un invierno investigando, también identificaron la mayor colección de genes específicos de notocordas utilizando Ciona genéticamente alterada que sobreexpresa el factor de transcripción Brachyury . [19] La notocorda es una innovación evolutiva definitoria del plan corporal de los cordados y este trabajo fue diseñado para avanzar en la comprensión de las señales morfogenéticas que emanan de este importante tejido estructural y de desarrollo.
En 2001, Erives cofundó la empresa CodeGrok (código "grok") [20] asociada a Caltech con Paul Mineiro, actualmente desarrollador principal de software de investigación para Microsoft . Se inició en Pasadena, California , pero luego se trasladó a Berkeley, California, después de su segunda ronda de financiación. En sus primeros tres años, CodeGrok desarrolló y utilizó métodos de aprendizaje automático para identificar, clasificar y clonar potenciadores transcripcionales del genoma humano y construir informadores celulares de vías específicas para la detección de fármacos y otras aplicaciones. La empresa tomó su nombre de la novela de Robert Heinlein Stranger in a Strange Land y de su concepto de grok , que consiste en comprender algo profunda e intuitivamente, en referencia al objetivo de "asimilar" el código regulador del genoma humano. Si bien la empresa ya no existe, a menudo se cita como un ejemplo humorístico de lo que no se debe hacer al nombrar una empresa de nueva creación, ya que muchas personas no podían pronunciar el nombre. [21]