La agmatina , también conocida como 4-aminobutil-guanidina , fue descubierta en 1910 por Albrecht Kossel . [2] Es una sustancia química que se crea naturalmente a partir del aminoácido arginina . Se ha demostrado que la agmatina ejerce una acción moduladora en múltiples objetivos moleculares, en particular: sistemas de neurotransmisores, canales iónicos, síntesis de óxido nítrico (NO) y metabolismo de poliaminas , y esto proporciona bases para futuras investigaciones sobre posibles aplicaciones.
Historia
El término agmatina proviene del sufijo A- (para amino -) + g- (de guanidina ) + -ma- (de ptomaine ) + -in (alemán)/-ine (inglés) con la inserción de -t- aparentemente para eufonía . [3] Un año después de su descubrimiento, se descubrió que la agmatina podía aumentar el flujo sanguíneo en conejos; [4] sin embargo, se cuestionó la relevancia fisiológica de estos hallazgos dadas las altas concentraciones (alto rango de µM) requeridas. [5] En la década de 1920, investigadores de la clínica de diabetes de Oskar Minkowski demostraron que la agmatina puede ejercer efectos hipoglucemiantes leves. [6] En 1994, se descubrió la síntesis endógena de agmatina en mamíferos. [7]
Vías metabólicas
La biosíntesis de agmatina mediante descarboxilación de arginina está bien posicionada para competir con las principales vías dependientes de arginina , a saber: el metabolismo del nitrógeno ( ciclo de la urea ) y la síntesis de poliaminas y óxido nítrico (NO) (ver ilustración 'Vías metabólicas de agmatina'). La degradación de la agmatina se produce principalmente por hidrólisis, catalizada por la agmatinasa en urea y putrescina , la diamina precursora de la biosíntesis de poliaminas . Una vía alternativa, principalmente en tejidos periféricos, es la oxidación catalizada por diaminooxidasa en agmatina-aldehído, que a su vez es convertido por la aldehído deshidrogenasa en guanidinobutirato y secretado por los riñones.
Mecanismos de acción
Se descubrió que la agmatina ejerce acciones moduladoras directa e indirectamente en múltiples objetivos moleculares clave que subyacen a los mecanismos de control celular de fundamental importancia en la salud y la enfermedad. Se considera capaz de ejercer sus acciones moduladoras simultáneamente en múltiples objetivos. [8] El siguiente esquema indica las categorías de mecanismos de control e identifica sus objetivos moleculares:
Receptores de neurotransmisores y receptores ionóforos. Receptores nicotínicos, imidazolina I1 e I2, α2-adrenérgicos, glutamato NMDAr y serotonina 5-HT2A y 5HT-3.
Canales iónicos . Incluyendo: canales de K+ sensibles a ATP, canales de Ca 2+ dependientes de voltaje y canales iónicos sensibles a ácidos (ASIC).
Transportadores de membrana . Sitios de captación selectivos específicos de agmatina, transportadores de cationes orgánicos (principalmente subtipo OCT2), transportadores de monoaminas extraneuronales (ENT), transportadores de poliaminas y sistema de transporte selectivo específico de agmatina mitocondrial.
Metabolismo de poliaminas . La agmatina es un precursor de la síntesis de poliaminas, un inhibidor competitivo del transporte de poliaminas, un inductor de la espermidina/espermina acetiltransferasa (SSAT) y un inductor de antizima.
ADP-ribosilación de proteínas. Inhibición de la ribosilación de ADP de la proteína arginina.
NADPH oxidasa . Activación de la enzima que conduce a la producción de H 2 O 2 . [11]
Consumo de comida
La inyección de sulfato de agmatina puede aumentar la ingesta de alimentos con preferencia por carbohidratos en ratas saciadas, pero no hambrientas, y este efecto puede estar mediado por el neuropéptido Y. [12] Sin embargo, la suplementación en el agua potable de las ratas produce ligeras reducciones en la ingesta de agua, el peso corporal y la presión arterial. [13] Además, la alimentación forzada con agmatina conduce a una reducción en el aumento de peso corporal durante el desarrollo de las ratas. [14] También se ha descubierto que muchos alimentos fermentados contienen agmatina. [15] [16]
Farmacocinética
La agmatina está presente en pequeñas cantidades en alimentos derivados de plantas, animales y peces, y la producción microbiana intestinal es una fuente adicional de agmatina. La agmatina oral se absorbe en el tracto gastrointestinal y se distribuye fácilmente por todo el cuerpo. [17] La rápida eliminación de los órganos no cerebrales de la agmatina ingerida (no metabolizada) por los riñones ha indicado una vida media en sangre de aproximadamente 2 horas. [18]
Investigación
Se han sugerido varios usos médicos potenciales para la agmatina. [19]
Cardiovascular
La agmatina produce reducciones leves en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, aparentemente activando los sistemas de control central y periférico mediante la modulación de varios de sus objetivos moleculares, incluidos: subtipos de receptores de imidazolina , liberación de norepinefrina y producción de NO. [20]
Regulación de glucosa
Los efectos hipoglucemiantes de la agmatina son el resultado de la modulación simultánea de varios mecanismos moleculares implicados en la regulación de la glucosa en sangre. [8]
Funciones renales
Se ha demostrado que la agmatina mejora la tasa de filtración glomerular (TFG) y ejerce efectos nefroprotectores. [21]
Neurotransmisión
La agmatina se ha discutido como un supuesto neurotransmisor . Se sintetiza en el cerebro, se almacena en vesículas sinápticas , se acumula por captación, se libera por despolarización de la membrana y se inactiva por la agmatinasa. La agmatina se une a los sitios de unión del receptor α 2 adrenérgico y del receptor de imidazolina , y bloquea los receptores NMDA y otros canales activados por ligandos catiónicos . Sin embargo, aunque la agmatina se une a los receptores adrenérgicos α 2 , no ejerce ningún efecto agonista ni antagonista sobre estos receptores y carece de actividad intrínseca. [22] [23] A falta de identificar receptores postsinápticos específicos ("propios"), la agmatina cumple con los criterios de Henry Dale para un neurotransmisor y, por lo tanto, se considera un neuromodulador y cotransmisor. La existencia de sistemas neuronales teóricos mediados por agmatinérgicos aún no se ha demostrado, aunque la existencia de tales receptores está implicada por su prominencia en la mediación de los sistemas nerviosos central y periférico. [8] Continúa la investigación sobre los receptores específicos de agmatina y las vías de transmisión.
Debido a su capacidad para pasar a través de canales catiónicos abiertos, la agmatina también se ha utilizado como una métrica sustituta del flujo iónico integrado en el tejido neural tras la estimulación. [24] Cuando se incuba tejido neural en agmatina y se aplica un estímulo externo, solo las células con canales abiertos se llenarán con agmatina, lo que permite identificar qué células son sensibles a ese estímulo y el grado en que abrieron sus canales catiónicos durante el proceso. período de estimulación.
Responsabilidad por opioides
La agmatina sistémica puede potenciar la analgesia opioide y prevenir la tolerancia crónica a la morfina en roedores de laboratorio. Desde entonces, la evidencia acumulada muestra ampliamente que la agmatina inhibe la dependencia de opioides y la recaída en varias especies animales. [25]
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Otras lecturas
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