Los lentivirus son un género de retrovirus que causan enfermedades crónicas y mortales caracterizadas por largos períodos de incubación en humanos y otras especies de mamíferos. [2] El género incluye el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el SIDA . Los lentivirus están distribuidos en todo el mundo y se sabe que están hospedados en simios, vacas , cabras, caballos, gatos y ovejas, así como en varios otros mamíferos. [2]
Los lentivirus pueden integrar una cantidad significativa de ADN complementario viral en el ADN de la célula huésped y pueden infectar eficazmente células que no se dividen, por lo que son uno de los métodos más eficientes de administración de genes . [3] Pueden volverse endógenos , integrando su genoma en el genoma de la línea germinal del huésped , de modo que el virus sea heredado de ahí en adelante por los descendientes del huésped. [1]
Se reconocen cinco serogrupos de lentivirus, que reflejan los hospedadores vertebrados con los que están asociados (primates, ovejas y cabras, caballos, gatos domésticos y ganado vacuno). [4] Los lentivirus de primates se distinguen por el uso de la proteína CD4 como receptor y la ausencia de dUTPasa . [5] Algunos grupos tienen gags ( antígenos específicos del grupo ) reactivos de forma cruzada (p. ej., los lentivirus ovino , caprino y felino ). Los anticuerpos contra gags en leones y otros felinos grandes indican la existencia de otro virus aún por identificar relacionado con el lentivirus felino y los lentivirus ovino/caprino. [ cita requerida ]
Los viriones son virus envueltos de 80 a 100 nm de diámetro. [6] Son esféricos o pleomórficos , con núcleos de cápside que maduran hasta una forma cilíndrica o cónica. [6] [7] Las proyecciones de la envoltura hacen que la superficie parezca rugosa, o pueden dispersarse pequeñas espigas (de unos 8 nm) de manera uniforme sobre la superficie. [6]
Los lentivirus contienen 2 ARN monocatenarios sentidos que están unidos por proteínas de la nucleocápside. [8] Al igual que con todos los retrovirus, los lentivirus tienen genes gag , pol y env , que codifican proteínas virales en el orden: 5´- gag - pol - env -3´. Sin embargo, a diferencia de otros retrovirus, los lentivirus tienen dos genes reguladores , tat y rev . También pueden tener genes accesorios adicionales dependiendo del virus (p. ej., para el VIH-1: vif , vpr , vpu , nef ) cuyos productos están involucrados en la regulación de la síntesis y el procesamiento del ARN viral y otras funciones replicativas. La repetición terminal larga (LTR) tiene aproximadamente 600 nt de longitud, de los cuales la región U3 tiene 450, la secuencia R 100 y la región U5 unos 70 nt de longitud.
Los retrovirus llevan proteínas dentro de sus cápsides , que se unen al genoma de ARN. Estas proteínas suelen estar involucradas en las primeras etapas de la replicación del genoma, e incluyen la transcriptasa inversa y la integrasa . La transcriptasa inversa es la ADN polimerasa dependiente de ARN codificada por el virus. La enzima utiliza el genoma de ARN viral como plantilla para la síntesis de una copia de ADN complementaria. La transcriptasa inversa posee actividad [RNasa H] para la destrucción de la plantilla de ARN. La integrasa se une tanto al ADNc viral generado por la transcriptasa inversa como al ADN del huésped. Luego procesa las LTR antes de insertar el genoma viral en el ADN del huésped. Tat actúa como un transactivador durante la transcripción para mejorar la iniciación y la elongación. El elemento sensible a Rev actúa postranscripcionalmente, regulando el empalme y el transporte del ARNm al citoplasma. [9]
El proteoma lentiviral consta de cinco proteínas estructurales principales y tres o cuatro proteínas no estructurales (tres en los lentivirus de primates). [ ¿Cuáles? ]
Proteínas estructurales ordenadas por tamaño:
Las proteínas de la envoltura SU y TM están glicosiladas en al menos algunos lentivirus (VIH, VIS), si no en todos. La glicosilación parece desempeñar un papel estructural en el ocultamiento y la variación de los sitios antigénicos necesarios para que el huésped genere una respuesta del sistema inmunitario.
Enzimas:
Proteínas reguladoras de genes:
Proteínas accesorias:
Relaciones serológicas: Los determinantes antigénicos son específicos del tipo y del grupo. Los determinantes antigénicos que poseen reactividad específica del tipo se encuentran en la envoltura. Los determinantes antigénicos que poseen reactividad específica del tipo y están involucrados en la neutralización mediada por anticuerpos se encuentran en las glicoproteínas . Se ha encontrado reactividad cruzada entre algunas especies del mismo serotipo, pero no entre miembros de diferentes géneros. La clasificación de los miembros de este taxón se basa con poca frecuencia en sus propiedades antigénicas.
Clasificado como de morfología de clase C
Los lentivirus son principalmente una herramienta de investigación que se utiliza para introducir un producto genético en sistemas in vitro o modelos animales. Se están realizando esfuerzos de colaboración a gran escala para utilizar lentivirus con el fin de bloquear la expresión de un gen específico mediante tecnología de interferencia de ARN en formatos de alto rendimiento. [10] Por el contrario, los lentivirus también se utilizan para sobreexpresar de forma estable ciertos genes, lo que permite a los investigadores examinar el efecto de una mayor expresión genética en un sistema modelo.
Otra aplicación común es utilizar un lentivirus para introducir un nuevo gen en células humanas o animales. Por ejemplo, un modelo de hemofilia de ratón se corrige expresando el factor plaquetario VIII de tipo salvaje , el gen que está mutado en la hemofilia humana. [11] La infección lentiviral tiene ventajas sobre otros métodos de terapia génica, incluyendo la infección de alta eficiencia de células en división y no división, la expresión estable a largo plazo de un transgén y baja inmunogenicidad. Los lentivirus también se han utilizado con éxito para la transducción de ratones diabéticos con el gen que codifica PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), [12] una terapia que se está considerando para su uso en humanos. Finalmente, los lentivirus también se han utilizado para provocar una respuesta inmune contra antígenos tumorales. [13] Estos tratamientos, como la mayoría de los experimentos de terapia génica actuales, muestran promesas pero aún deben establecerse como seguros y efectivos en estudios humanos controlados. Los vectores gammaretrovirales y lentivirales se han utilizado hasta ahora en más de 300 ensayos clínicos, abordando opciones de tratamiento para diversas enfermedades. [14]
subtítulo) La tecnología que está surgiendo rápidamente tiene potencial para tratar la hemofilia, el sida y el cáncer.