La administración de fármacos al cerebro es el proceso por el cual las moléculas terapéuticamente activas pasan a través de la barrera hematoencefálica hasta el cerebro . Se trata de un proceso complejo que debe tener en cuenta la compleja anatomía del cerebro, así como las restricciones impuestas por las uniones especiales de la barrera hematoencefálica.
La barrera hematoencefálica está formada por uniones estrechas especiales entre las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del cerebro. Los vasos sanguíneos de todos los tejidos contienen esta monocapa de células endoteliales , sin embargo, solo las células endoteliales del cerebro tienen uniones estrechas que impiden la difusión pasiva de la mayoría de las sustancias al tejido cerebral . [1] La estructura de estas uniones estrechas fue determinada por primera vez en la década de 1960 por Tom Reese, Morris Kranovsky y Milton Brightman. Además, los "pies terminales" astrocíticos , las regiones terminales de los procesos astrocíticos, rodean el exterior de las células endoteliales capilares cerebrales . [1] Los astrocitos son células gliales restringidas al cerebro y la médula espinal y ayudan a mantener las propiedades de barrera hematoencefálica en las células endoteliales del cerebro . [1]
La función principal de la barrera hematoencefálica es proteger el cerebro y mantenerlo aislado de toxinas dañinas que potencialmente se encuentran en el torrente sanguíneo . Esto se logra debido a su estructura, como es habitual en el cuerpo, que la estructura define su función. Las uniones estrechas entre las células endoteliales evitan que las moléculas grandes y muchos iones pasen entre los espacios de unión. Esto obliga a las moléculas a pasar a través de las células endoteliales para ingresar al tejido cerebral , lo que significa que deben pasar a través de las membranas celulares de las células endoteliales . [2] Debido a esto, las únicas moléculas que pueden atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica son las muy solubles en lípidos . Estas no son las únicas moléculas que pueden atravesar la barrera hematoencefálica; la glucosa , el oxígeno y el dióxido de carbono no son solubles en lípidos , pero se transportan activamente a través de la barrera, para apoyar la función celular normal del cerebro . [3] El hecho de que las moléculas tengan que atravesar completamente las células endoteliales las convierte en una barrera perfecta para impedir que partículas no especificadas entren en el cerebro, lo que contribuye a protegerlo a toda costa. Además, como la mayoría de las moléculas se transportan a través de la barrera, esta cumple una función muy eficaz a la hora de mantener la homeostasis del órgano más vital del cuerpo humano. [1]
Debido a la dificultad de los fármacos para atravesar la barrera hematoencefálica, se realizó un estudio para determinar los factores que influyen en la capacidad de un compuesto para atravesar la barrera hematoencefálica. En este estudio, examinaron varios factores diferentes para investigar la difusión a través de la barrera hematoencefálica. Utilizaron la lipofilicidad , la isoterma de adsorción de Gibbs , un gráfico de CMC de Co y el área de superficie del fármaco en agua y aire. Comenzaron por observar los compuestos cuya permeabilidad hematoencefálica era conocida y los etiquetaron como CNS+ o CNS- para los compuestos que atraviesan fácilmente la barrera y los que no. [4] Luego se propusieron analizar los factores anteriores para determinar qué es necesario para atravesar la barrera hematoencefálica. Lo que encontraron fue un poco sorprendente; la lipofilicidad no es la característica principal para que un fármaco atraviese la barrera. Esto es sorprendente porque uno podría pensar que la forma más eficaz de hacer que un fármaco se mueva a través de una barrera lipofílica es aumentar su lipofilicidad , resulta que es una función compleja de todas estas características lo que hace que un fármaco pueda pasar a través de la barrera hematoencefálica. El estudio encontró que la permitividad de la barrera se "basa en la medición de la actividad de la superficie y, como tal, tiene en cuenta las propiedades moleculares de los residuos hidrófobos y cargados de la molécula de interés". [4] Encontraron que no hay una respuesta simple a qué compuestos atraviesan la barrera hematoencefálica y cuáles no. Más bien, se basa en el análisis complejo de la actividad de la superficie de la molécula, así como del tamaño relativo .
Existen otros problemas además de atravesar la barrera hematoencefálica. El primero de ellos es que muchas veces, incluso si un compuesto atraviesa la barrera, no lo hace de forma que el fármaco se encuentre en una concentración terapéuticamente relevante. [5] Esto puede tener muchas causas, la más simple es que la forma en que se produjo el fármaco solo permite que una pequeña cantidad atraviese la barrera. Otra causa de esto sería la unión a otras proteínas del cuerpo, lo que hace que el fármaco no sea eficaz ni terapéuticamente activo ni capaz de atravesar la barrera con la proteína adherida . [6] Otro problema que debe tenerse en cuenta es la presencia de enzimas en el tejido cerebral que podrían hacer que el fármaco sea inactivo. El fármaco puede atravesar la membrana sin problemas, pero se descompondrá una vez que esté dentro del tejido cerebral, lo que lo dejará inservible. Todos estos son problemas que deben abordarse y tenerse en cuenta al intentar ofrecer soluciones farmacológicas eficaces al tejido cerebral. [5]
Un grupo de la Universidad de Oxford dirigido por el profesor Matthew Wood afirma que los exosomas pueden atravesar la barrera hematoencefálica y entregar ARNi , oligonucleótidos antisentido, agentes quimioterapéuticos y proteínas específicamente a las neuronas después de inyectarlos sistémicamente (en la sangre). Debido a que estos exosomas son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, este protocolo podría resolver el problema de la mala administración de medicamentos al sistema nervioso central y curar el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el cáncer cerebral, entre otras enfermedades. El laboratorio ha sido recientemente galardonado con un nuevo e importante proyecto de 30 millones de euros que lleva a expertos de 14 instituciones académicas, dos empresas de biotecnología y siete compañías farmacéuticas para trasladar el concepto a la clínica. [7] [8] [9] [10]
Se trata del proceso de camuflar moléculas médicamente activas con moléculas lipofílicas que les permiten atravesar mejor la barrera hematoencefálica. Los fármacos pueden camuflarse utilizando elementos o estructuras más lipofílicas . Esta forma del fármaco será inactiva debido a las moléculas lipofílicas , pero luego se activará, ya sea por degradación enzimática o algún otro mecanismo para eliminar el camuflaje lipofílico y liberar el fármaco en su forma activa. Estos profármacos aún tienen algunos inconvenientes importantes. El primero de ellos es que el profármaco puede atravesar la barrera y luego volver a atravesarla sin liberar nunca el fármaco en su forma activa. El segundo es que el gran tamaño de este tipo de moléculas hace que todavía sea difícil atravesar la barrera hematoencefálica. [11]
Similar a la idea de los profármacos, otra forma de enmascarar la composición química de los fármacos es enmascarando las características de un péptido al combinarlo con otros grupos moleculares que tienen más probabilidades de atravesar la barrera hematoencefálica. Un ejemplo de esto es el uso de una molécula de colesterilo en lugar de colesterol que sirve para ocultar las características solubles en agua del fármaco. Este tipo de enmascaramiento, además de ayudar a atravesar la barrera hematoencefálica, también puede funcionar para enmascarar el péptido del fármaco de las enzimas que lo degradan en el cerebro [7]. También se podría unir una molécula "objetivo" al fármaco que lo ayude a atravesar la barrera y luego, una vez dentro del cerebro, se degrade de tal manera que el fármaco no pueda volver a atravesar el cerebro. Una vez que el fármaco no puede volver a atravesar la barrera, se puede concentrar y hacer efectivo para uso terapéutico [7] . Sin embargo, esto también tiene inconvenientes. Una vez que el fármaco está en el cerebro, hay un punto en el que necesita degradarse para evitar una sobredosis en el tejido cerebral . Además, si el fármaco no puede atravesar la barrera hematoencefálica, se agravan los problemas de dosificación y se requiere un control intenso. Para que esto sea eficaz, debe existir un mecanismo para eliminar la forma activa del fármaco del tejido cerebral. [7]
Estos son compuestos farmacológicos que aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. [12] Al disminuir la restricción de la barrera, es mucho más fácil conseguir que una molécula pase a través de ella. Estos fármacos aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica temporalmente al aumentar la presión osmótica en la sangre , lo que afloja las uniones estrechas entre las células endoteliales . Al aflojar las uniones estrechas, puede tener lugar la inyección normal de fármacos a través de una [IV] y ser eficaz para entrar en el cerebro. [8] Esto debe hacerse en un entorno muy controlado debido al riesgo asociado con estos fármacos. En primer lugar, el cerebro puede inundarse de moléculas que flotan a través del torrente sanguíneo que normalmente están bloqueadas por la barrera. En segundo lugar, cuando las uniones estrechas se aflojan, la homeostasis del cerebro también puede verse alterada, lo que puede provocar convulsiones y el compromiso de la función cerebral. [8]
El sistema de administración de fármacos más prometedor es el que utiliza sistemas de administración de nanopartículas , en los que el fármaco se une a una nanopartícula capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El compuesto más prometedor para las nanopartículas es la albúmina sérica humana (HSA). Los principales beneficios de esto es que las partículas hechas de HSA son bien toleradas sin efectos secundarios graves, así como los grupos funcionales de la albúmina se pueden utilizar para la modificación de la superficie que permite la absorción celular específica. [5] Se ha demostrado que estas nanopartículas atraviesan la barrera hematoencefálica transportando fármacos hospedadores. Para mejorar la eficacia de las nanopartículas, los científicos están tratando de recubrirlas para que sean más eficaces a la hora de cruzar la barrera hematoencefálica. Los estudios han demostrado que "la sobrecapa de las [nanopartículas] con polisorbato 80 produjo concentraciones de doxorrubicina en el cerebro de hasta 6 μg/g después de una inyección intravenosa de 5 mg/kg", en comparación con un aumento no detectable en una inyección del fármaco solo o de la nanopartícula sin recubrir. [13] Se trata de una ciencia y una tecnología muy nuevas, por lo que no se ha comprendido por completo su eficacia real. A pesar de que la investigación es reciente, los resultados son prometedores y apuntan a la nanotecnología como el camino a seguir para tratar diversas enfermedades cerebrales .
Las microburbujas son pequeñas "burbujas" de monolípidos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Forman una burbuja lipofílica que puede moverse fácilmente a través de la barrera. [14] Sin embargo, una barrera para esto es que estas microburbujas son bastante grandes, lo que impide su difusión al cerebro. Esto se contrarresta con un ultrasonido enfocado . El ultrasonido aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica al causar interferencia en las uniones estrechas en áreas localizadas. Esto combinado con las microburbujas permite un área muy específica de difusión para las microburbujas , porque solo pueden difundirse donde el ultrasonido está interrumpiendo la barrera. [10] La hipótesis y la utilidad de estos es la posibilidad de cargar una microburbuja con un fármaco activo para difundir a través de la barrera y dirigirse a un área específica. [10] Hay varios factores importantes para hacer de esto una solución viable para la administración de fármacos . El primero es que la microburbuja cargada no debe ser sustancialmente mayor que la burbuja descargada. Esto garantiza que la difusión será similar y que la interrupción del ultrasonido será suficiente para inducir la difusión . Un segundo factor que debe determinarse es la estabilidad de la microburbuja cargada. Esto significa si el fármaco se retiene completamente en la burbuja o si hay fugas. Por último, debe determinarse cómo se liberará el fármaco de la microburbuja una vez que pase a través de la barrera hematoencefálica. Los estudios han demostrado la eficacia de este método para hacer llegar los fármacos a sitios específicos del cerebro en modelos animales. [10]