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adipogénesis

Características histológicas de un lipoblasto , también conocido como célula precursora de adipocitos o preadipocito.

La adipogénesis es la formación de adipocitos (células grasas) a partir de células madre. [1] Consta de 2 fases, determinación y diferenciación terminal. La determinación es que las células madre mesenquimales se comprometen con las células precursoras de los adipocitos, también conocidas como lipoblastos o preadipocitos, que pierden el potencial de diferenciarse a otros tipos de células como condrocitos , miocitos y osteoblastos . [2] La diferenciación terminal es que los preadipocitos se diferencian en adipocitos maduros. Los adipocitos pueden surgir de preadipocitos residentes en el tejido adiposo o de células progenitoras derivadas de la médula ósea que migran al tejido adiposo. [3]

Adipocito diferenciado teñido con Oil Red O

Introducción

Los adipocitos desempeñan un papel vital en la homeostasis energética y procesan la mayor reserva de energía en forma de triglicerol en el cuerpo de los animales. [4] Los adipocitos permanecen en un estado dinámico, comienzan a expandirse cuando la ingesta de energía es mayor que el gasto y se movilizan cuando el gasto de energía excede la ingesta. Este proceso está altamente regulado por hormonas contrarreguladoras a las que estas células son muy sensibles. La hormona insulina promueve la expansión, mientras que las contrahormonas epinefrina , glucagón y ACTH promueven la movilización. La adipogénesis es un proceso de diferenciación celular estrechamente regulado, en el que las células madre mesenquimales se comprometen con los preadipocitos y los preadipocitos se diferencian en adipocitos. La diferenciación celular es un cambio en los patrones de expresión genética que la expresión de genes multipotentes altera a la expresión de genes específicos del tipo de célula. Por tanto, los factores de transcripción son cruciales para la adipogénesis. Los factores de transcripción, el receptor γ activado por el proliferador de peroxis (PPARγ) y las proteínas de unión al potenciador de CCAAT (C/EBP) son los principales reguladores de la adipogénesis. [5] En comparación con células de otro linaje, la diferenciación in vitro de células grasas es auténtica y recapitula la mayor parte de los rasgos característicos de la diferenciación in vivo. Las características clave de los adipocitos diferenciados son la detención del crecimiento, el cambio morfológico, la alta expresión de genes lipogénicos y la producción de adipocinas como adiponectina , leptina , resistina (en el ratón, no en humanos) y TNF-alfa .

Diferenciación

Los estudios in vitro sobre diferenciación han utilizado el linaje de preadipocitos precomprometidos, como la línea celular 3T3-L1 y 3T3-F442A, o preadipocitos aislados de la fracción estromal-vascular del tejido adiposo blanco. La diferenciación in vitro es un proceso muy ordenado. En primer lugar, los preadipocitos en proliferación detienen el crecimiento, normalmente mediante inhibición por contacto. La detención del crecimiento fue seguida por los primeros eventos, incluido un cambio morfológico del preadipocito de la forma de fibroblasto a la forma redonda y la inducción de los factores de transcripción C/EBPβ y C/EBPδ . La segunda fase de la detención del crecimiento es la expresión de dos factores de transcripción clave, PPARγ y C/EBPα , que promueven la expresión de genes que confieren las características de los adipocitos maduros. Estos genes incluyen la proteína de los adipocitos (aP2) , el receptor de insulina, la glicerofosfato deshidrogenasa, la ácido graso sintasa, la acetil CoA carboxilasa, el transportador de glucosa tipo 4 (Glut 4) , etc. [6] A través de este proceso, las gotas de lípidos se acumulan en el adipocito . Sin embargo, las líneas celulares de preadipocitos tienen dificultades para diferenciarse en adipocitos. Los preadipocitos muestran CD45 − CD31 − CD34 + CD29 + SCA1 + CD24 + Los marcadores de superficie pueden proliferar y diferenciarse a adipocitos in vivo. [7]

Modelos de diferenciación in vitro.

Regulaciones transcripcionales

PPARγ

PPARγ es miembro de la superfamilia de receptores nucleares y es el regulador maestro de la adipogénesis. PPARγ se heterodimeriza con el receptor de retinoide X (RXR) y luego se une al ADN, lo que activa los promotores de los genes posteriores. PPARγ induce genes específicos de células grasas, incluidos aP2, adiponectina y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) . La activación de PPARg tiene efectos sobre varios aspectos de las características de los adipocitos maduros, como los cambios morfológicos, la acumulación de lípidos y la adquisición de sensibilidad a la insulina. [21] PPARγ es necesario y suficiente para promover la diferenciación de las células grasas. "PPARγ es necesario para la diferenciación de células madre embrionarias (células ES) en adipocitos" . [22] La expresión de PPARγ en sí es suficiente para convertir los fibroblastos en adipocitos in vitro. [23] Se ha demostrado que otros factores proadipogénicos como C/EBP y factores similares a Krüppel (KLF) inducen el promotor PPARγ . Además, también se requiere PPARγ para mantener la expresión de genes que caracterizan al adipocito maduro. [24] Tiazolidinedionas (TZD), agentes antidiabéticos que utilizan bien el cóctel de diferenciación in vitro, promoviendo la actividad de PPARγ .

C/EBP

Los C/EBP , factores de transcripción, son miembros de la clase de cremalleras de leucina básica. El AMPc, un inductor de la adipogénesis, puede promover la expresión de C/EBPβ y C/EBPδ . [25] En la etapa temprana de diferenciación, se cree que el aumento transitorio de los niveles de ARNm y proteína de C/EBPβ y C/EBPδ activa los factores de transcripción adipogénicos, PPARγ y C/EBPα . PPARγ y C/EBPα pueden retroalimentarse para inducir la expresión de cada uno, así como de sus genes posteriores. [26] C/EBPα también juega un papel importante en la sensibilidad a la insulina de los adipocitos. [27] Sin embargo, C/EBPγ suprime la diferenciación que podría deberse a la inactivación por C/EBPβ .

Cascada transcripcional

Aunque PPARγ y C/EBPα son reguladores maestros de la adipogénesis, otros factores de transcripción actúan en la progresión de la diferenciación. El factor 1 de determinación y diferenciación de adipocitos (ADD1) y la proteína 1 de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP1) pueden activar PPARγ mediante la producción de un ligando endógeno de PPARγ o promover directamente la expresión de PPARγ . La proteína de unión a elementos que responde a AMPc promueve la diferenciación, mientras que la activación de PPARγ y C/EBPα también responde a la regulación negativa. El factor de células T/factor de unión al potenciador linfoide (TCF/LEF) , [28] GATA2/3, [29] el receptor α del ácido retinoico, [30] y SMAD6/7 [31] no afectan la expresión de C/ EBPβ y C/EBPδ pero inhiben la inducción de PPARγ y C/EBPα .

Otras regulaciones

Los productos del sistema endocrino como la insulina , el IGF-1 , el AMPc , los glucocorticoides y la triyodotironina inducen eficazmente la adipogénesis en los preadipocitos. [32] [33] [34]

Insulina e IGF1

La insulina regula la adipogénesis a través de la señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) . La insulina/IGF1 promueve los factores de transcripción de inducción que regulan la diferenciación terminal.

señalización wnt

La señalización de Wnt/β-catenina suprime la adipogénesis, al promover la diferenciación de células madre mesenquimales en miocitos y osteocitos , pero bloqueando el compromiso con el linaje adipocítico. [35] Wnt/β-catenina inhibe la diferenciación de preadipocitos al inhibir la inducción de PPARγ y C/EBPα .

BMP

Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGFβ). BMP2 puede estimular la determinación de células multipotentes o inducir la osteogénesis a través de diferentes heterómeros de receptores. [36] Las BMP también promueven la diferenciación de los preadipocitos.

Células senescentes

Se ha demostrado que las células progenitoras adiposas senescentes en el tejido adiposo subcutáneo suprimen la diferenciación adipogénica. [37] La ​​reducción de la adipogénesis en personas obesas se debe al aumento de las células senescentes en el tejido adiposo en lugar de a un número reducido de células madre/progenitoras. [38]

Referencias

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