stringtranslate.com

Receptor acoplado a proteína G de adhesión

La familia de GPCR de adhesión humana . Sus miembros se definen por su inusual estructura híbrida en la que una gran región extracelular que a menudo contiene módulos proteicos conocidos está acoplada a una región transmembrana de siete tramos a través de un dominio GAIN (GPCR-Autoproteolsis INducing) .

Los receptores acoplados a proteína G de adhesión ( GPCR de adhesión ) son una clase de 33 receptores proteicos humanos con una amplia distribución en células embrionarias y larvarias, células del tracto reproductivo, neuronas, leucocitos y una variedad de tumores. [1] Los GPCR de adhesión se encuentran en todos los metazoos y también se encuentran en coanoflagelados formadores de colonias unicelulares como Monosiga brevicollis y organismos unicelulares como Filasterea . La característica definitoria de los GPCR de adhesión que los distingue de otros GPCR es su estructura molecular híbrida. La región extracelular de los GPCR de adhesión puede ser excepcionalmente larga y contener una variedad de dominios estructurales que son conocidos por la capacidad de facilitar las interacciones entre células y matrices. Su región extracelular contiene el dominio GAIN (GPCR-Autoproteolsis INducing) proximal a la membrana. Los datos cristalográficos y experimentales han demostrado que este dominio estructuralmente conservado media el procesamiento autocatalítico en un sitio proteolítico de GPCR (GPS) proximal a la primera hélice transmembrana. El procesamiento autocatalítico da lugar a una subunidad extracelular (α) y una subunidad que abarca la membrana (β), que se asocian de forma no covalente, lo que da como resultado la expresión de un receptor heterodimérico en la superficie celular. [2] [3] Los perfiles de ligandos y los estudios in vitro han indicado un papel de los GPCR de adhesión en la adhesión y migración celular. [4] El trabajo que utiliza modelos genéticos limitó este concepto al demostrar que la función principal de los GPCR de adhesión puede estar relacionada con el posicionamiento adecuado de las células en una variedad de sistemas orgánicos. Además, la evidencia creciente implica un papel de los GPCR de adhesión en la metástasis de células tumorales. [5] Se ha demostrado la señalización formal acoplada a proteína G para varios GPCR de adhesión, [6] [7] sin embargo, el estado de receptor huérfano de muchos de los receptores aún obstaculiza la caracterización completa de las posibles vías de transducción de señales. En 2011, se creó el consorcio GPCR de adhesión para facilitar la investigación de las funciones fisiológicas y patológicas de los GPCR de adhesión.

Clasificación

La superfamilia GPCR es la familia de genes más grande del genoma humano y contiene aproximadamente 800 genes. [8] Como la superfamilia de vertebrados se puede agrupar filogenéticamente en cinco familias principales, se ha propuesto el sistema de clasificación GRAFS , que incluye las familias GPCR glutamato , rodopsina , adhesión , Frizzled / Taste2 y secretina . [9]

Hay 33 GPCR de adhesión humanos que se pueden dividir en ocho grupos, con dos receptores independientes. El grupo I consta de LPHN1 , LPHN2 , LPHN3 y ETL . El grupo II consta de CD97 , EMR1 , EMR2 , EMR3 y EMR4 . El grupo III consta de GPR123 , GPR124 y GPR125 . El grupo IV consta de CELSR1 , CELSR2 y CELSR3 . El grupo V consta de GPR133 y GPR144 . El grupo VI consta de GPR110 , GPR111 , GPR113 , GPR115 y GPR116 . El grupo VII consta de BAI1 , BAI2 y BAI3 . El grupo VIII está formado por GPR56 , GPR97 , GPR112 , GPR114 , GPR126 y GPR64 . Hay otros dos GPCR de adhesión que no encajan en estos grupos: VLGR1 y GPR128 . [10]

Los no humanos y la evolución

Los GPCR de adhesión se encuentran en los hongos . Se cree que evolucionaron a partir de la familia de receptores de AMPc , que surgió hace aproximadamente 1275 millones de años antes de la separación de Unikonts de un ancestro común. Varios hongos tienen GPCR de adhesión nuevos que tienen residuos cortos de 2 a 66 aminoácidos y residuos largos de 312 a 4202 aminoácidos. El análisis de hongos mostró que no había GPCR de la familia de receptores de secretina , lo que sugiere que evolucionaron a partir de GPCR de adhesión en un organismo posterior. [11]

El análisis del genoma del teleósteo Takifugu rubripes ha revelado que tiene solo dos GPCR de adhesión que mostraron homología con Ig-hepta/ GPR116 . [12] Mientras que el genoma de Fugu es relativamente compacto y limitado en cuanto al número de GPCR de adhesión, Tetraodon nigroviridis , otra especie de pez globo , tiene considerablemente más, con un total de 29 GPCR de adhesión. [13]

Ligandos

La mayoría de los GPCR de adhesión son receptores huérfanos y se está trabajando para desorfanizar a muchos de estos receptores. [14] Los GPCR de adhesión reciben su nombre de sus dominios N-terminales que tienen dominios similares a la adhesión, como EGF, y la creencia de que interactúan de célula a célula y de célula a matriz extracelular. [15] Si bien aún no se conocen los ligandos para muchos receptores, los investigadores están utilizando bibliotecas de fármacos para investigar compuestos que puedan activar los GPCR y usar estos datos para futuras investigaciones de ligandos.

Un GPCR de adhesión, GPR56 , tiene un ligando conocido, el colágeno III , que está involucrado en la inhibición de la migración neuronal. [16] Se ha demostrado que GPR56 es la causa de la polimicrogiria en humanos y puede desempeñar un papel en la metástasis del cáncer . La unión del colágeno III a GPR56 ocurre en el extremo N y se ha reducido a un tramo corto de aminoácidos. El extremo N de GPR56 está glicosilado de forma natural , pero esta glicosilación no es necesaria para la unión del colágeno III. El colágeno III hace que GPR56 envíe señales a través de Gα12/13 activando RhoA .

Señalización

Los GPCR de adhesión parecen capaces de seguir los modos de señalización estándar de GPCR [4] y de enviar señales a través de Gαs , Gαq , Gαi y Gα12/13 . [14] A día de hoy, muchos de los GPCR de adhesión siguen siendo receptores huérfanos y no se han identificado sus vías de señalización. Los grupos de investigación están trabajando para dilucidar las moléculas de señalización descendentes utilizando varios métodos, incluidos los análisis químicos y los niveles de segundos mensajeros en células sobreexpresadas. La adición de fármacos in vitro , mientras las células sobreexpresan un GPCR de adhesión, ha permitido la identificación de las moléculas que activan el GPCR y los segundos mensajeros que se utilizan. [14]

GPR133 envía señales a través de Gαs para activar la adenilil ciclasa . [15] Se ha demostrado que la sobreexpresión de GPCR in vitro puede dar como resultado la activación del receptor en ausencia de un ligando o agonista. Al sobreexpresar GPR133 in vitro , se observó una elevación en los genes reporteros y AMPc. La señalización del GPR133 sobreexpresado no requirió una escisión del extremo N o GPS. Las mutaciones sin sentido en la región 7TM dieron como resultado la pérdida de la señalización. [15]

Se ha demostrado que el homólogo de la latrofilina LPHN1 en C. elegans requiere un GPS para la señalización, pero no es necesaria la escisión en el sitio GPS. [17] Además, tener un dominio transmembrana 7 acortado, pero con un dominio GPS intacto, dio como resultado una pérdida de señalización. Esto sugiere que tener tanto el dominio transmembrana 7 como el GPS intactos está involucrado en la señalización y que el sitio GPS podría actuar como o ser una parte necesaria de un ligando endógeno.

Se ha demostrado que el GPR56 se escinde en el sitio GPS y luego permanece asociado con el dominio 7TM . [18] En un estudio en el que se eliminó el extremo N hasta N342 (el comienzo del GPS), el receptor se volvió constitutivamente activo y se observó una regulación positiva de Gα12/13. Cuando los receptores están activos, están ubiquitinados y el GPR56 que carece de un extremo N estaba altamente ubiquitinado.

Escisión

Muchos GPCR de adhesión experimentan eventos proteolíticos postraduccionales en motivos ricos en Cys altamente conservados, conocidos como sitios de proteólisis de GPCR (GPS), ubicados junto a la primera región transmembrana. Este sitio se llama sitio HL-S(T). Una vez que se escinde esta proteína, los fragmentos se expresan en la superficie celular como un heterodímero. Se cree que esta escisión ocurre desde dentro de la propia proteína, a través del dominio GAIN conservado . Este proceso parece ser similar a los que se encuentran en otras proteínas autoproteolíticas, como las hidrolasas Ntn y las proteínas hedgehog .

El dominio GAIN ( inductor de autoproteólisis de GPCR ) de la latrofilina 4DLQ de rata media la escisión autocatalítica de los GPCR de adhesión

Dominios

Una característica de los GPCR de adhesión es su región extracelular extendida. Esta región es de naturaleza modular, y a menudo posee una variedad de dominios proteicos definidos estructuralmente y un dominio GAIN proximal a la membrana . En el receptor acoplado a proteína G muy grande 1 VLGR1, la región extracelular se extiende hasta casi 6000 aminoácidos. Los GPCR de adhesión humanos poseen dominios que incluyen el tipo EGF ( Pfam PF00053), la cadherina ( Pfam PF00028), la trombospondina ( Pfam PF00090), la inmunoglobulina ( Pfam PF00047), la pentraxina ( Pfam PF00354), Calx-beta ( Pfam PF03160) y repeticiones ricas en leucina ( Pfam PF00560). En especies no vertebradas, otros motivos estructurales múltiples, incluidos Kringle , Somatomedin B ( Pfam PF01033), SRCR ( Pfam PF00530) pueden estar contenidos en la región extracelular. [19] Dado que se ha demostrado que muchos de estos dominios median las interacciones proteína-proteína dentro de otras proteínas, se cree que desempeñan el mismo papel en los GPCR de adhesión. De hecho, se han descubierto muchos ligandos para los GPCR de adhesión (véase la sección de ligandos). Muchos de los GPCR de adhesión poseen largos tramos de aminoácidos con poca homología con los dominios proteicos conocidos, lo que sugiere la posibilidad de que se eluciden nuevos dominios estructurales dentro de sus regiones extracelulares. [2]

Roles

Sistema inmunitario

Varios GPCR de adhesión pueden tener funciones importantes dentro del sistema inmunológico. En particular, los miembros de la subfamilia EGF-TM7 que poseen dominios similares a EGF N-terminales están restringidos predominantemente a los leucocitos, lo que sugiere un posible papel en la función inmunológica. La familia EGF-TM7 humana [20] está compuesta por CD97, EMR1 (ortólogo del receptor F4/80) [21] EMR2, [22] EMR3 [23] y EMR4 [24] (un pseudogén probable en humanos). Se ha demostrado que el receptor EMR2 restringido a humanos, es expresado por células mieloides, incluidos monocitos , células dendríticas y neutrófilos, está involucrado en la activación y migración de neutrófilos humanos y se regula positivamente en pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) . [22] [25] Se necesitan detalles de EMR1, CD97. El inhibidor de la angiogénesis cerebral 1 (BAI1) GPCR de adhesión actúa como un receptor de fosfatidilserina y desempeña un papel potencial en la unión y eliminación de células apoptóticas y la fagocitosis de bacterias gramnegativas. [26] [27] Se ha demostrado que GPR56 es un marcador de subconjuntos de células NK inflamatorias y que es expresado por linfocitos citotóxicos. [28] [29]

Desarrollo neuronal

GPR126 es necesario para la mielinización de las células de Schwann . La eliminación de este GPCR de adhesión tanto en Danio rerio como en Mus musculus da como resultado una detención en la etapa promielinizante. [30] [31] Las células de Schwann surgen de la cresta neural, que migra a los nervios periféricos para formar células mielinizantes o no mielinizantes. En las células con GPR126 eliminado, estas células precursoras se desarrollan hasta la etapa promielinizante, donde se han envuelto aproximadamente 1,5 veces. La mielinización se detiene en la etapa promielinizante y en los peces no se puede detectar la proteína básica de mielina . En los peces, esto se puede rescatar añadiendo forskolina durante el desarrollo, que rescata la expresión de la proteína básica de mielina . [31]

Médula ósea y células madre hematopoyéticas

GPR56 puede desempeñar un papel en las interacciones entre la médula ósea y las células madre hematopoyéticas. [32]

Enfermedad

Se han demostrado mutaciones de pérdida de función en varios GPCR de adhesión, incluidos GPR56, GPR126 y VLRG1. Muchas mutaciones afectan la función a través de una disminución de la expresión de la superficie celular o la inhibición de la autoproteólisis dentro del dominio GAIN. Las mutaciones en GPR56 dan como resultado polimicrogiria frontoparietal bilateral en humanos, caracterizada por migración neuronal anormal y ectopias superficiales., [33] Las variantes de GPR126 se han asociado con la escoliosis idiopática del adolescente , [34] además de ser responsables de la artrogriposis múltiple congénita grave. [35] Se ha demostrado que las mutaciones de ganancia de función dentro del dominio GAIN de EMR2 dan como resultado una desgranulación excesiva por parte de los mastocitos, lo que resulta en urticaria vibratoria . [36]

Referencias

  1. ^ Hamann, J; Aust, G; Araç, D; Engel, FB; Formstone, C; Fredriksson, R; Hall, RA; Harty, BL; Kirchhoff, C; Knapp, B; Krishnan, A; Liebscher, I; Lin, HH; Martinelli, DC; Monk, KR; Peeters, MC; Piao, X; Prömel, S; Schöneberg, T; Schwartz, TW; Singer, K; Stacey, M; Ushkaryov, YA; Vallon, M; Wolfrum, U; Wright, MW; Xu, L; Langenhan, T; Schiöth, HB (abril de 2015). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. XCIV. Receptores acoplados a proteína G de adhesión". Revisiones farmacológicas . 67 (2): 338–67. doi :10.1124/pr.114.009647. PMC 4394687.  PMID 25713288  .
  2. ^ ab Araç, D; Boucard, AA; Bolliger, MF; Nguyen, J; Soltis, SM; Südhof, TC; Brunger, AT (14 de febrero de 2012). "Un nuevo dominio conservado evolutivamente de GPCR de adhesión celular media la autoproteólisis". The EMBO Journal . 31 (6): 1364–78. doi :10.1038/emboj.2012.26. PMC 3321182 . PMID  22333914. 
  3. ^ Lin, HH; Chang, GW; Davies, JQ; Stacey, M; Harris, J; Gordon, S (23 de julio de 2004). "La escisión autocatalítica del receptor EMR2 se produce en un motivo conservado del sitio proteolítico del receptor acoplado a proteína G". The Journal of Biological Chemistry . 279 (30): 31823–32. doi : 10.1074/jbc.M402974200 . PMID  15150276.
  4. ^ ab Langenhan, T; Aust, G; Hamann, J (21 de mayo de 2013). "Señalización adhesiva: los receptores acoplados a la proteína de clase G de adhesión toman el escenario". Science Signaling . 6 (276): r3. doi :10.1126/scisignal.2003825. PMID  23695165. S2CID  6958640.
  5. ^ Yang, L; Xu, L (abril de 2012). "GPR56 en la progresión del cáncer: estado actual y perspectiva futura". Future Oncology (Londres, Inglaterra) . 8 (4): 431–40. doi :10.2217/fon.12.27. PMID  22515446.
  6. ^ Steinert, M; Wobus, M; Boltze, C; Schütz, A; Wahlbuhl, M; Hamann, J; Aust, G (noviembre de 2002). "Expresión y regulación de CD97 en líneas celulares de carcinoma colorrectal y tejidos tumorales". The American Journal of Pathology . 161 (5): 1657–67. doi :10.1016/S0002-9440(10)64443-4. PMC 1850798 . PMID  12414513. 
  7. ^ Aust G (2010). "GPCR de adhesión en la tumorigénesis". En Yona S, Stacey M (eds.). GPCR de adhesión: de la estructura a la función . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 706. Landes Bioscience y Springer Science+Business Media, LLC. págs. 109-20. doi :10.1007/978-1-4419-7913-1_9. ISBN 978-1-4419-7912-4. PMC  5389670 . PMID  21618830.
  8. ^ Lander, ES; Linton, LM; Birren; et al. (15 de febrero de 2001). "Secuenciación inicial y análisis del genoma humano" (PDF) . Nature . 409 (6822). Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano: 860–921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . PMID  11237011.
  9. ^ Fredriksson, R; Lagerström, MC; Lundin, LG; Schiöth, HB (junio de 2003). "Los receptores acoplados a proteína G en el genoma humano forman cinco familias principales. Análisis filogenético, grupos de paralogon y huellas dactilares". Farmacología molecular . 63 (6): 1256–72. doi :10.1124/mol.63.6.1256. PMID  12761335. S2CID  11203506.
  10. ^ Schiöth HB, Nordström KJ, Fredriksson R (2010). "Los GPCR de adhesión : repertorio genético, filogenia y evolución". En Yona S, Stacey M (eds.). GPCR de adhesión: de la estructura a la función . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 706. Landes Bioscience y Springer Science+Business Media, LLC. págs. 1–13. ISBN 978-1-4419-7912-4.
  11. ^ Krishnan A, Almén MS, Fredriksson R, Schiöth HB (2012). "El origen de los GPCR: identificación de GPCR de tipo mamífero de rodopsina, adhesión, glutamato y frizzled en hongos". PLOS ONE . ​​7 (1): e29817. Bibcode :2012PLoSO...729817K. doi : 10.1371/journal.pone.0029817 . PMC 3251606 . PMID  22238661. 
  12. ^ Sarkar A, Kumar S, Sundar D (2011). "Los receptores acoplados a proteína G en el pez globo Takifugu rubripes". BMC Bioinformatics . 12 (Supl 1): S3. doi : 10.1186/1471-2105-12-S1-S3 . PMC 3044285 . PMID  21342560. N.º de art. S3. 
  13. ^ Metpally RP, Sowdhamini R (2005). "Estudio de todo el genoma de receptores acoplados a proteína G en Tetraodon nigroviridis". BMC Evolutionary Biology . 5 (1): 41. Bibcode :2005BMCEE...5...41M. doi : 10.1186/1471-2148-5-41 . PMC 1187884 . PMID  16022726. N.º de art. 41. 
  14. ^ abc Gupte, Amila; Swaminath, Gayathri; Danao, Jay; Tian, ​​Hui; Li, Yang; Wu, Xinle (2012). "Estudio de las propiedades de señalización de los receptores de adhesión acoplados a la proteína G". FEBS Letters . 586 (8): 1214–1219. doi : 10.1016/j.febslet.2012.03.014 . PMID  22575658.
  15. ^ abc Bohnekamp, ​​Jens; Schöneberg, Torsten (2011). "El receptor de adhesión celular GPR133 se acopla a la proteína Gs". J. Biol. Chem . 286 (49): 41912–41916. doi : 10.1074/jbc.C111.265934 . PMC 3234928. PMID  22025619 . 
  16. ^ Luo, R; Jin, Z; Deng, Y; Strokes, N; Piao, X (2012). "Las mutaciones asociadas a enfermedades previenen la interacción entre GPR56 y el colágeno III". PLOS ONE . ​​7 (1): e29818. Bibcode :2012PLoSO...729818L. doi : 10.1371/journal.pone.0029818 . PMC 3251603 . PMID  22238662. 
  17. ^ Prömel, S; Frickenhaus, M; Hughes, S; Mestek, L; Staunton, D; Woollard, A; Vakonakis, I; Schöneberg, T; Schnabel, R; Russ, AP; Langenhan, T (30 de agosto de 2012). "El motivo GPS es un interruptor molecular para las actividades bimodales de los receptores acoplados a la proteína G de clase de adhesión". Cell Reports . 2 (2): 321–31. doi :10.1016/j.celrep.2012.06.015. PMC 3776922 . PMID  22938866. 
  18. ^ Paavola, KJ; Stephenson, JR; Ritter, SL; Alter, SP; Hall, RA (2011). "El extremo N del receptor acoplado a proteína G de adhesión GPR56 controla la actividad de señalización del receptor". J Biol Chem . 286 (33): 28914–28921. doi : 10.1074/jbc.m111.247973 . PMC 3190698 . PMID  21708946. 
  19. ^ Nordström, KJ; Fredriksson, R; Schiöth, HB (16 de enero de 2008). "El genoma del anfioxo (Branchiostoma floridae) contiene un conjunto altamente diversificado de receptores acoplados a proteína G". BMC Evolutionary Biology . 8 (1): 9. Bibcode :2008BMCEE...8....9N. doi : 10.1186/1471-2148-8-9 . PMC 2246102 . PMID  18199322. 
  20. ^ Gordon, S; Hamann, J; Lin, HH; Stacey, M (septiembre de 2011). "F4/80 y los GPCR de adhesión relacionados". Revista Europea de Inmunología . 41 (9): 2472–6. doi : 10.1002/eji.201141715 . PMID  21952799.
  21. ^ Hamann, J; Koning, N; Pouwels, W; Ulfman, LH; van Eijk, M; Stacey, M; Lin, HH; Gordon, S; Kwakkenbos, MJ (octubre de 2007). "EMR1, el homólogo humano de F4/80, es un receptor específico de eosinófilos". Revista Europea de Inmunología . 37 (10): 2797–802. doi : 10.1002/eji.200737553 . PMID  17823986.
  22. ^ ab Yona, S; Lin, HH; Dri, P; Davies, JQ; Hayhoe, RP; Lewis, SM; Heinsbroek, SE; Brown, KA; Perretti, M; Hamann, J; Treacher, DF; Gordon, S; Stacey, M (marzo de 2008). "La ligadura del receptor de adhesión GPCR EMR2 regula la función de los neutrófilos humanos". Revista FASEB . 22 (3): 741–51. doi : 10.1096/fj.07-9435com . PMID  17928360. S2CID  16235723.
  23. ^ Matmati, M.; Pouwels, W.; Van Bruggen, R.; Jansen, M.; Hoek, RM; Verhoeven, AJ; Hamann, J. (febrero de 2007). "El receptor humano EGF-TM7 EMR3 es un marcador de granulocitos maduros". J. Leukoc. Biol . 81 (2): 440–8. doi : 10.1189/jlb.0406276 . PMID  17108056.
  24. ^ Hamann, J; Kwakkenbos, MJ; de Jong, CE; Heus, H; Olsen, AS; van Lier, RA (mayo de 2003). "Inactivación del receptor EMR4 de EGF-TM7 después de la divergencia Pan-Homo". Revista europea de inmunología . 33 (5): 1365–71. doi : 10.1002/eji.200323881 . PMID  12731063.
  25. ^ Lin, HH; Stacey, M; Hamann, J; Gordon, S; McKnight, AJ (15 de julio de 2000). "El EMR2 humano, una nueva molécula EGF-TM7 en el cromosoma 19p13.1, está estrechamente relacionado con el CD97". Genomics . 67 (2): 188–200. doi :10.1006/geno.2000.6238. PMID  10903844.
  26. ^ Park, D; Tosello-Trampont, Annie-Carole; Elliott, Michael R.; Lu, Mingjian; Haney, Lisa B.; Ma, Zhong; Klibanov, Alexander L.; Mandell, JW; Ravichandran, KS (15 de noviembre de 2007). "BAI1 es un receptor de fagocitosis para células apoptóticas aguas arriba del módulo ELMO/Dock180/Rac". Nature . 450 (7168): 430–4. Bibcode :2007Natur.450..430P. doi : 10.1038/nature06329 . PMID  17960134.
  27. ^ Das, S; Owen, KA; Ly, KT; Park, D; Black, SG; Wilson, JM; Sifri, CD; Ravichandran, KS; Ernst, PB; Casanova, JE (1 de febrero de 2011). "El inhibidor de la angiogénesis cerebral 1 (BAI1) es un receptor de reconocimiento de patrones que media la unión de los macrófagos y la absorción de bacterias gramnegativas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (5): 2136–41. Bibcode :2011PNAS..108.2136D. doi : 10.1073/pnas.1014775108 . PMC 3033312 . PMID  21245295. 
  28. ^ Della Chiesa, M; Falcó, M; Parolini, S; Bellora, F; Petretto, A; Romeo, E; Bálsamo, M; Gambarotti, M; Scordamaglia, F; Tabellini, G; Facchetti, F; Vermi, W; Bottino, C; Moreta, A; Vitale, M (febrero de 2010). "GPR56 como un nuevo marcador que identifica el subconjunto de células NK CD16 + opacas CD56 tanto en el torrente sanguíneo como en tejidos periféricos inflamados". Inmunología Internacional . 22 (2): 91-100. doi : 10.1093/intimm/dxp116 . PMID  20008459.
  29. ^ Peng, YM; van de Garde, MD; Cheng, KF; Baars, PA; Remmerswaal, EB; van Lier, RA; Mackay, CR; Lin, HH; Hamann, J (octubre de 2011). "Expresión específica de GPR56 por linfocitos citotóxicos humanos". Journal of Leukocyte Biology . 90 (4): 735–40. CiteSeerX 10.1.1.1027.7072 . doi :10.1189/jlb.0211092. PMID  21724806. S2CID  2885203. 
  30. ^ Monk, KR; Oshima, K; Jörs, S; Heller, S; Talbot, WS. (julio de 2011). "Gpr126 es esencial para el desarrollo de los nervios periféricos y la mielinización en mamíferos". Desarrollo . 138 (13): 2673–80. doi :10.1242/dev.062224. PMC 3109596 . PMID  21613327. 
  31. ^ ab Monk, KR; Naylor, SG; Glenn, TD; Mercurio, S; Perlin, JR; Dominguez, C; Moens, CB ; Talbot, WS. (septiembre de 2009). "El receptor acoplado a proteína AG es esencial para que las células de Schwann inicien la mielinización. (2009)". Science . 325 (5946): 1402–5. Bibcode :2009Sci...325.1402M. doi :10.1126/science.1173474. PMC 2856697 . PMID  19745155. 
  32. ^ Saito, Y; Kaneda, K; Suekane, A; Ichihara, E; Nakahata, S; Yamakawa, N; Nagai, K; Mizuno, N; Kogawa, K; Miura, I; Itoh, H; Morishita, K (agosto de 2013). "Mantenimiento del conjunto de células madre hematopoyéticas en nichos de médula ósea mediante GPR56 regulado por EVI1". Leucemia . 27 (8): 1637–1649. doi :10.1038/leu.2013.75. PMID  23478665.
  33. ^ Singer K., Luo R., Jeong S., Piao X. (2012) GPR56 y la corteza cerebral en desarrollo: células, matriz y migración neuronal. Springer Science+Business Media, LLC 2012 10.1007/s12035-012-8343-0
  34. ^ Kou I, Takahashi Y, Johnson TA, Takahashi A, Guo L, Dai J, Qiu X, Sharma S, Takimoto A, Ogura Y, Jiang H, Yan H, Kono K, Kawakami N, Uno K, Ito M, Minami S, Yanagida H, Taneichi H, Hosono N, Tsuji T, Suzuki T, Sudo H, Kotani T, Yonezawa I, Londono D, Gordon D, Herring JA, Watanabe K, Chiba K, Kamatani N, Jiang Q, Hiraki Y, Kubo M, Toyama Y, Tsunoda T, Wise CA, Qiu Y, Shukunami C, Matsumoto M, Ikegawa S (junio de 2013). "Las variantes genéticas en GPR126 están asociadas con la escoliosis idiopática del adolescente". Genética de la Naturaleza . 45 (6): 676–9. doi :10.1038/ng.2639. Número de modelo  : PMID23666238 . Número de modelo: S2CID205347099  .
  35. ^ Ravenscroft, G.; Nolent, F.; Rajagopalan, S.; Meireles, AM; Paavola, KJ; Gaillard, D.; Alanio, E.; Buckland, M.; Arbuckle, S.; Krivanek, M.; Maluenda, J.; Pannell, S.; Gooding, R.; Ong, RW; Allcock, RJ; Carvalho, ED; Carvalho, MD; Kok, F.; Talbot, WS; Melki, J.; Laing, NG (2015). "Las mutaciones de GPR126 son responsables de artrogriposis múltiple congénita grave". American Journal of Human Genetics . 96 (6): 955–61. doi :10.1016/j.ajhg.2015.04.014. PMC 4457946 . Número de modelo:  PMID26004201. 
  36. ^ Boyden, SE; Desai, A; Cruse, G; Young, ML; Bolan, HC; Scott, LM; Eisch, AR; Long, RD; Lee, CC; Satorius, CL; Pakstis, AJ; Olivera, A; Mullikin, JC; Chouery, E; Mégarbané, A; Medlej-Hashim, M; Kidd, KK; Kastner, DL; Metcalfe, DD; Komarow, HD (18 de febrero de 2016). "Urticaria vibratoria asociada con una variante sin sentido en ADGRE2". The New England Journal of Medicine . 374 (7): 656–63. doi :10.1056/NEJMoa1500611. PMC 4782791 . PMID  26841242.