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Inhibidor de ALK

Micrografía que muestra un adenocarcinoma de pulmón ALK positivo . La inmunotinción ALK permite identificar a los individuos con reordenamientos ALK.

Los inhibidores de ALK son fármacos anticancerígenos que actúan sobre tumores con variaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), como una translocación EML4 - ALK . [1] Pertenecen a la categoría de inhibidores de la tirosina quinasa , que actúan inhibiendo las proteínas implicadas en el crecimiento anormal de las células tumorales. Todos los inhibidores de ALK aprobados actualmente funcionan uniéndose al bolsillo de ATP de la proteína ALK anormal, bloqueando su acceso a la energía y desactivándola. La mayoría de los CPNM con reordenamiento de ALK albergan la fusión EML4-ALK, [2] aunque a partir de 2020, se han descubierto más de 92 parejas de fusión en CPNM ALK+. [3] Para cada pareja de fusión, puede haber varias variantes de fusión dependiendo de la posición en la que se fusionaron los dos genes, y esto puede tener implicaciones en la respuesta del tumor y el pronóstico del paciente. [4]

Inhibidores aprobados

Primera generación

El crizotinib (también un inhibidor de ROS1 y c-MET) fue aprobado en agosto de 2011 por la FDA de EE. UU. para el CPNM ALK-positivo. [5] En el momento del descubrimiento de las translocaciones de ALK como un impulsor molecular en el CPNM, Pfizer estaba investigando el crizotinib como un posible inhibidor de c-MET. Al conocerse su actividad contra ALK, Pfizer cambió sus investigaciones para centrarse en esta indicación y obtuvo una aprobación completa 4 años después. La eficacia del crizotinib se demostró en el ensayo de fase III, PROFILE 1007, [6] cuando se comparó con la quimioterapia de segunda línea estándar de entonces con pemetrexed o docetaxel . [7] [8] [9] Indujo la estabilización o reducción del tumor en el 90% de los pacientes. Su falta de penetración en el cerebro y su especificidad no óptima para ALK significaron que la resistencia surgió principalmente en el plazo de un año, siendo el cerebro un sitio común de progresión. Se ha demostrado que el bloqueo de ALKAL2 con crizotinib produce efectos analgésicos en modelos animales. [10]

Segunda generación

A pesar del entusiasmo por el éxito terapéutico del crizotinib, existía la necesidad de concebir nuevos fármacos con mejor penetración cerebral, mayor especificidad y dirigidos a un conjunto más amplio de mutaciones de resistencia. Por ello, el ceritinib de Novartis fue aprobado por la FDA en abril de 2014 para el tratamiento del CPCNP. [2] [11] Aportó una buena penetración cerebral y un beneficio significativo en la supervivencia sin progresión frente a la quimioterapia en primera línea, como se demostró en el ensayo ASCEND-4. [12]

El alectinib de Roche fue aprobado por la FDA en diciembre de 2015 (acelerado) para pacientes que habían progresado con crizotinib, con aprobación total en 2017 como tratamiento de primera línea para el CPNM ALK-positivo. Al igual que el ceritinib, proporcionó una excelente penetración cerebral y altas tasas de respuesta. Demostró un claro beneficio tanto frente a la quimioterapia de primera línea como frente al crizotinib de primera línea. [13] Esto se basó en el ensayo ALEX de fase 3 que lo comparó con el crizotinib . [13]

El brigatinib de Ariad y Takeda (también un inhibidor del EGFR mutado) fue el último inhibidor de segunda generación y fue aprobado en abril de 2017 por la FDA de EE. UU. para el CPCNP ALK-positivo. [14] Es muy similar al alectinib en eficacia, aunque es activo contra algunas mutaciones resistentes como la mutación común G1202R que proporciona resistencia al alectinib.

Tercera generación

El lorlatinib de Pfizer fue el primer inhibidor de tercera generación y fue aprobado en 2018 por la FDA estadounidense para el CPCNP con ALK positivo después de la progresión con un inhibidor de primera o segunda generación. Su estructura macrocíclica fue diseñada específicamente para abordar algunas de las mutaciones de resistencia más recalcitrantes. Aun así, la mayoría de los tumores finalmente desarrollan resistencia a través de varios mecanismos, a saber, mutaciones compuestas (dos o tres mutaciones simultáneamente) o activación de vías alternativas, como la vía c-MET.

Ensayos clínicos

Otros inhibidores de ALK que actualmente se encuentran (o pronto se encontrarán) en fase de ensayos clínicos incluyen:

Interrumpido

Combinaciones en investigación

Si bien la respuesta a los inhibidores de ALK suele ser muy alentadora en pacientes con CPNM ALK+ y dura un tiempo relativamente largo, la mayoría de ellos acaba desarrollando resistencia, ya sea a través de mutaciones en el bolsillo de unión de ATP o de la activación de vías oncogénicas alternativas. Se están realizando muchas investigaciones para comprender las formas en que se adapta el cáncer y para revertir o retrasar la resistencia.

Ruta MEK

Se ha demostrado ampliamente que la vía MEK (abreviatura de M APK/ E RK- K inase) es fundamental para la supervivencia de las células tumorales sometidas a la inhibición de ALK. [15] Se ha demostrado que la inhibición de esta vía mejora la respuesta y retrasa la aparición de resistencia en modelos preclínicos. En 2020, se están realizando tres ensayos clínicos para probar las siguientes combinaciones de inhibidores de ALK con inhibidores de MEK : brigatinib + binimetinib , [16] ceritinib + trametinib , [17] y alectinib + cobimetinib . [18] Se esperan los resultados de los dos últimos alrededor de 2020-2021.

Vía EGFR/HER2

Las vías EGFR y HER2 se activan de forma anormal en una gran proporción de cánceres. Se demostró que este es el caso en modelos preclínicos de CPNM ALK+ sometidos a inhibición de ALK, tanto in vitro como in vivo . Sorprendentemente, las células solo fueron sensibles a la inhibición de EGFR/HER2 cuando estaban en proceso de adaptación a los inhibidores de ALK: tanto las células vírgenes como las células completamente adaptadas no mostraron una respuesta medible a la inhibición de EGFR/HER2 sola. [19] Actualmente, se han llevado a cabo estudios preclínicos sólidos con inhibidores de segunda generación combinados con afatinib , erlotinib [20] y lapatinib . En todos los casos, las respuestas se vieron potenciadas por la combinación con respecto a la monoterapia, pero parecieron más pronunciadas en afatinib y lapatinib (inhibidores duales de EGFR/HER2) que en erlotinib (que solo inhibe EGFR).

Terapias anti-VEGF

Varios ensayos están investigando la combinación del anticuerpo anti-VEGF bevacizumab con inhibidores de ALK como alectinib y brigatinib. [21] [22] [23] El bevacizumab es un anticuerpo antiangiogénico que normaliza las complejas estructuras de los vasos sanguíneos alrededor del cáncer y evita que se formen nuevos vasos sanguíneos, matando así de hambre al tumor y previniendo su proliferación.

Terapia de consolidación local

El uso de radioterapia o cirugía además de un inhibidor de ALK se conoce como terapia de consolidación local y, a partir de 2020, se está investigando en tres ensayos clínicos. Su objetivo es determinar si retrasa la resistencia a los medicamentos en comparación con la monoterapia. [24] Algunos utilizan SBRT (radioterapia corporal estereotáctica), una técnica de radiación muy precisa capaz de proporcionar dosis altas con efectos secundarios mínimos. La mayoría de los ensayos de LCT en el CPCNP se centran en la enfermedad oligometastásica (menos de 3 a 5 lesiones, según las definiciones), pero los resultados preliminares del ensayo BRIGHTSTAR [24] indican que este método puede ser seguro y bien tolerado independientemente del número de lesiones.

NPM-ALK

NPM-ALK es una variación/fusión diferente de ALK que impulsa a los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL) y es el objetivo de otros inhibidores de ALK como TAE-684. [25] [26]

Referencias

  1. ^ Nelsen R (15 de enero de 2010). "Inhibidores de ALK: posible nuevo tratamiento para el cáncer de pulmón". Medscape .
  2. ^ ab Farmer G (octubre de 2010). "Estándares de atención del cáncer de pulmón de células no pequeñas desafiados por una cornucopia de nuevos medicamentos". Noticias de ingeniería genética y biotecnología . 30 (17).
  3. ^ Ou SI, Zhu VW, Nagasaka M (marzo de 2020). "Catálogo de socios de fusión de 5 'en NSCLC positivo para ALK alrededor de 2020". Informes clínicos y de investigación de JTO . 1 (1): 100015. doi : 10.1016/j.jtocrr.2020.100015 . PMC 8474466 . PMID  34589917. 
  4. ^ Christopoulos P (2018). "La variante de fusión EML4-ALK V3 confiere un fracaso temprano del tratamiento con ALK TKI de primera y segunda generación". Pneumologie . 72 (S 01): 402. doi :10.1055/s-0037-1619261. S2CID  79799403.
  5. ^ Chustecka Z (7 de junio de 2010). "Crizotinib en CPCNP-ALK; tasa de respuesta "sin precedentes"". MedScape .
  6. ^ "Ensayos clínicos de crizotinib: actualmente en curso y/o en proceso de inscripción" (PDF) . Hoja informativa . Pfizer.
  7. ^ Número de ensayo clínico NCT00932451 para "Se está estudiando un fármaco en investigación, PF-02341066, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un perfil genético específico que involucra el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)" en ClinicalTrials.gov
  8. ^ "Pfizer Oncology To Present New Clinical Data From Ten Molecules Across Multiple Tumor Types" (PDF) (Nota de prensa). Pfizer Oncology. 20 de mayo de 2010. Archivado desde el original (PDF) el 12 de junio de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010 .
  9. ^ Número de ensayo clínico NCT00932893 para "Se está estudiando un fármaco en investigación, PF-02341066, en comparación con el tratamiento estándar en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un perfil genético específico que involucra el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)" en ClinicalTrials.gov
  10. ^ Defaye M, Iftinca MC, Gadotti VM, Basso L, Abdullah NS, Cumenal M, et al. (mayo de 2022). "El ligando del receptor de tirosina quinasa neuronal ALKAL2 media el dolor persistente". The Journal of Clinical Investigation . 132 (12). doi : 10.1172/JCI154317 . PMC 9197515 . PMID  35608912. 
  11. ^ "La FDA aprueba el ceritinib para el cáncer de pulmón con ALK positivo". Medscape. 29 de abril de 2014.
  12. ^ Soria JC, Tan DS, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, et al. (marzo de 2017). "Primera línea de ceritinib versus quimioterapia basada en platino en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento de ALK avanzado (ASCEND-4): un estudio de fase 3 aleatorizado, abierto". Lancet . 389 (10072): 917–929. doi :10.1016/s0140-6736(17)30123-x. PMID  28126333. S2CID  4739527.
  13. ^ ab La FDA aprueba Alecensa para el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK-positivo Noviembre de 2017
  14. ^ "Aprobaciones de nuevos fármacos para 2017". FDA . 25 de enero de 2021.
  15. ^ Hrustanovic G, Bivona TG (2015). "RAS-MAPK en la resistencia a la terapia dirigida a ALK". Ciclo celular . 14 (23): 3661–3662. doi : 10.1080/15384101.2015.1096103 . PMC 4825705 . PMID  26654768. 
  16. ^ Número de ensayo clínico NCT04005144 para "Brigatinib y binimetinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento de ROS1 o ALK en estadio IIIB-IV" en ClinicalTrials.gov
  17. ^ Número de ensayo clínico NCT03087448 para "Ceritinib + Trametinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado ALK-positivo" en ClinicalTrials.gov
  18. ^ Número de ensayo clínico NCT03202940 para "Un estudio de fase IB/II de alectinib combinado con cobimetinib en CPNM avanzado con reordenamiento de ALK (ALK+)" en ClinicalTrials.gov
  19. ^ Vander Velde R, Yoon N, Marusyk V, Durmaz A, Dhawan A, Miroshnychenko D, et al. (mayo de 2020). "Resistencia a terapias dirigidas como una adaptación gradual y multifactorial a presiones selectivas específicas de inhibidores". Nature Communications . 11 (1): 2393. Bibcode :2020NatCo..11.2393V. doi : 10.1038/s41467-020-16212-w . PMC 7224215 . PMID  32409712. 
  20. ^ Dong X, Fernandez-Salas E, Li E, Wang S (marzo de 2016). "Elucidación de los mecanismos de resistencia a los inhibidores de ALK de segunda generación alectinib y ceritinib en células de cáncer de pulmón de células no pequeñas". Neoplasia . 18 (3): 162–171. doi : 10.1016/j.neo.2016.02.001 . PMC 4796802 . PMID  26992917. 
  21. ^ Número de ensayo clínico NCT02521051 para "Ensayo de fase I/II de alectinib y bevacizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK)" en ClinicalTrials.gov
  22. ^ Número de ensayo clínico NCT03779191 para "Alectinib en combinación con bevacizumab en CPNM con ALK positivo" en ClinicalTrials.gov
  23. ^ Número de ensayo clínico NCT04227028 para "Brigatinib y bevacizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, metastásico o recurrente con reordenamiento de ALK" en ClinicalTrials.gov
  24. ^ Número de ensayo clínico ab NCT03707938 para "Terapia de consolidación local y brigatinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV o recidivante" en ClinicalTrials.gov
  25. ^ Galkin AV, Melnick JS, Kim S, Hood TL, Li N, Li L, et al. (enero de 2007). "Identificación de NVP-TAE684, un inhibidor potente, selectivo y eficaz de NPM-ALK". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (1): 270–275. Bibcode :2007PNAS..104..270G. doi : 10.1073/pnas.0609412103 . PMC 1765448 . PMID  17185414. 
  26. ^ "NVP-TAE684 - TAE 684". axonmedchem.com . Archivado desde el original el 23 de diciembre de 2010 . Consultado el 2 de octubre de 2010 .

Enlaces externos