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Epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante

La epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante ( ADNFLE ) es un trastorno epiléptico que causa convulsiones violentas y frecuentes durante el sueño . Estas convulsiones a menudo implican movimientos motores complejos, como apretar las manos, levantar/bajar los brazos y doblar las rodillas. Las vocalizaciones como gritos, gemidos o llantos también son comunes. La ADNFLE a menudo se diagnostica erróneamente como pesadillas . Los ataques a menudo ocurren en grupos y generalmente se manifiestan por primera vez en la infancia. Hay cuatro loci conocidos para la ADNFLE, tres con genes causales conocidos. Estos genes, CHRNA4 , CHRNB2 y CHRNA2 , codifican varias subunidades α y β del receptor nicotínico de acetilcolina .

Signos y síntomas

Causas

Aunque no se comprende bien, se cree que el mal funcionamiento de los circuitos talamocorticales desempeña un papel vital en la ADNFLE. Las razones de esta creencia son tres. En primer lugar, los circuitos talamocorticales son importantes durante el sueño y la corteza frontal es el origen de las convulsiones de ADNFLE. En segundo lugar, tanto el tálamo como la corteza reciben entradas colinérgicas y las subunidades del receptor de acetilcolina comprenden los tres genes causantes conocidos de la ADNFLE. En tercer lugar, el complejo K está casi invariablemente presente al comienzo de las convulsiones. [1]

Mecanismo

ARNm4

La primera mutación asociada con ADNFLE es una transición de serina a fenilalanina en la posición 248 (S248F), ubicada en la segunda región transmembrana del gen que codifica una subunidad α4 del receptor nicotínico de acetilcolina . [2] Usando la numeración basada en la proteína CHRNA4 humana , esta mutación se llama S280F. [3] Los receptores que contienen esta subunidad mutante son funcionales, pero se desensibilizan a un ritmo mucho más rápido en comparación con los receptores de tipo salvaje solamente. Estos receptores que contienen mutantes también se recuperan de la desensibilización a un ritmo mucho más lento que los receptores de tipo salvaje solamente. [4] Estos receptores mutantes también tienen una conductancia de canal único disminuida que el tipo salvaje y tienen una menor afinidad por la acetilcolina . [5] [6] [7] También es importante que esta mutación junto con las otras en CHRNA4 produzcan receptores menos sensibles al calcio . [8]

La segunda mutación descubierta en ADNFLE también se encontraba en CHRNA4 . Esta mutación, L259_I260insL, está causada por la inserción de tres nucleótidos (GCT) entre un tramo de aminoácidos de leucina y una isoleucina . Al igual que con la mutación S248F, la mutación L259_I260insL se encuentra en la segunda región transmembrana. Los experimentos electrofisiológicos han demostrado que este mutante es diez veces más sensible a la acetilcolina que el tipo salvaje. Sin embargo, la permeabilidad al calcio disminuye notablemente en el mutante en comparación con los receptores que contienen el tipo salvaje. [9] Además, este mutante muestra una desensibilización más lenta en comparación con los receptores de tipo salvaje y los mutantes S248F. [6] [7]

La mutación S252L, que también se encuentra en la segunda región transmembrana, también se ha asociado con ADNFLE. [10] Este mutante muestra una mayor afinidad por la acetilcolina y una desensibilización más rápida en comparación con los receptores de tipo salvaje. [3] [7]

La mutación más recientemente descubierta en CHRNA4 asociada con ADNFLE es la T265M, también ubicada en el segundo segmento transmembrana. Esta mutación ha sido poco estudiada y todo lo que se sabe es que produce receptores con mayor sensibilidad a la acetilcolina y tiene una baja penetrancia. [11]

15q24

Se ha demostrado que algunas familias no tienen mutaciones en CHRNA4 y, además, no muestran ningún vínculo en torno a él. En cambio, algunas de estas familias muestran un fuerte vínculo en el cromosoma 15 (15q24) cerca de CHRNA3 , CHRNA5 y CHRNB4 . Los genes causantes en esta área aún se desconocen. [12]

CHRNB2

Se han encontrado tres mutaciones en el gen CHRNB2 , que codifica una subunidad β2 del receptor de acetilcolina. Dos de estas mutaciones, V287L y V287M, ocurren en el mismo aminoácido, nuevamente en la segunda región transmembrana. La mutación V287L da como resultado receptores que se desensibilizan a un ritmo mucho más lento en comparación con el tipo salvaje. [13] El mutante V287M muestra una mayor afinidad por la acetilcolina en comparación con los receptores de tipo salvaje. [7] [14] Al igual que con las mutaciones en CHRNA4 , estos mutantes dan lugar a receptores menos sensibles al calcio. [8]

La otra mutación conocida en CHRNB2 es I312M, ubicada en la tercera región que atraviesa la membrana. Los receptores que contienen estas subunidades mutantes muestran corrientes mucho mayores y una mayor sensibilidad a la acetilcolina que los receptores de tipo salvaje. [15]

ARNm2

Recientemente, se ha descubierto la mutación I279N en el primer segmento transmembrana de CHRNA2 , que codifica una subunidad α2 del receptor nicotínico de acetilcolina similar al nAChR α4 codificado por CHRNA4 . Este mutante muestra una mayor sensibilidad a la acetilcolina y una desensibilización sin cambios en comparación con el tipo salvaje. [16]

Diagnóstico

Gestión

Referencias

  1. ^ El Helou J, Navarro V, Depienne C, Fedirko E, LeGuern E, Baulac M, An-Gourfinkel I, Adam C (2008). "Convulsiones inducidas por el complejo K en la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Clin Neurophysiol . 119 (10): 2201–4. doi :10.1016/j.clinph.2008.07.212. PMID  18762450. S2CID  26640365.
  2. ^ Steinlein O, Mulley J, Propping P , Wallace R, Phillips H, Sutherland G, Scheffer I, Berkovic S (1995). "Una mutación sin sentido en la subunidad alfa 4 del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal está asociada con la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Nat Genet . 11 (2): 201–3. doi :10.1038/ng1095-201. PMID  7550350. S2CID  210163.
  3. ^ ab Matsushima N, Hirose S, Iwata H, Fukuma G, Yonetani M, Nagayama C, Hamanaka W, Matsunaka Y, Ito M, Kaneko S, Mitsudome A, Sugiyama H (2002). "La mutación (Ser284Leu) de la subunidad alfa 4 del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal asociada con la epilepsia del lóbulo frontal provoca una desensibilización más rápida del receptor de rata expresado en ovocitos". Epilepsy Res . 48 (3): 181–6. doi :10.1016/S0920-1211(01)00336-9. PMID  11904236. S2CID  36484761.
  4. ^ Weiland S, Witzemann V, Villarroel A, Propping P , Steinlein O (1996). "Un intercambio de aminoácidos en el segundo segmento transmembrana de un receptor nicotínico neuronal causa epilepsia parcial al alterar su cinética de desensibilización". FEBS Lett . 398 (1): 91–6. Bibcode :1996FEBSL.398...91W. doi : 10.1016/S0014-5793(96)01215-X . PMID  8946959.
  5. ^ Kuryatov A, Gerzanich V, Nelson M, Olale F, Lindstrom J (1997). "La mutación que causa epilepsia autosómica dominante del lóbulo frontal nocturna altera la permeabilidad al Ca2+, la conductancia y la activación de los receptores de acetilcolina nicotínicos alfa4beta2 humanos". J Neurosci . 17 (23): 9035–47. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-23-09035.1997 . PMC 6573611 . PMID  9364050. 
  6. ^ ab Bertrand S, Weiland S, Berkovic S, Steinlein O, Bertrand D (1998). "Propiedades de mutantes neuronales del receptor nicotínico de acetilcolina de humanos que padecen epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Br J Pharmacol . 125 (4): 751–60. doi :10.1038/sj.bjp.0702154. PMC 1571006 . PMID  9831911. 
  7. ^ abcd Bertrand D, Picard F, Le Hellard S, Weiland S, Favre I, Phillips H, Bertrand S, Berkovic S, Malafosse A, Mulley J (2002). "Cómo las mutaciones en los nAChR pueden causar epilepsia ADNFLE". Epilepsia . 43 (Supl 5): 112–22. doi : 10.1046/j.1528-1157.43.s.5.16.x . PMID  12121305.
  8. ^ ab Rodrigues-Pinguet N, Jia L, Li M, Figl A, Klaassen A, Truong A, Lester H, Cohen B (2003). "Cinco mutaciones de ADNFLE reducen la dependencia de Ca2+ de la respuesta de acetilcolina alfa4beta2 en mamíferos". J Physiol . 550 (Pt 1): 11–26. doi :10.1113/jphysiol.2003.036681. PMC 2343021 . PMID  12754307. 
  9. ^ Steinlein O, Magnusson A, Stoodt J, Bertrand S, Weiland S, Berkovic S, Nakken K, Propping P , Bertrand D (1997). "Una mutación por inserción del gen CHRNA4 en una familia con epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Hum Mol Genet . 6 (6): 943–7. doi :10.1093/hmg/6.6.943. PMID  9175743.
  10. ^ Hirose S, Iwata H, Akiyoshi H, Kobayashi K, Ito M, Wada K, Kaneko S, Mitsudome A (1999). "Una nueva mutación de CHRNA4 responsable de la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Neurología . 53 (8): 1749–53. doi :10.1212/wnl.53.8.1749. PMID  10563623. S2CID  27745257.
  11. ^ Leniger T, Kananura C, Hufnagel A, Bertrand S, Bertrand D, Steinlein O (2003). "Una nueva mutación de Chrna4 con baja penetrancia en la epilepsia del lóbulo frontal nocturna". Epilepsia . 44 (7): 981–5. doi : 10.1046/j.1528-1157.2003.61102.x . PMID  12823585.
  12. ^ Phillips H, Scheffer I, Crossland K, Bhatia K, Fish D, Marsden C, Howell S, Stephenson J, Tolmie J, Plazzi G, Eeg-Olofsson O, Singh R, Lopes-Cendes I, Andermann E, Andermann F, Berkovic S, Mulley J (1998). "Epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante: heterogeneidad genética y evidencia de un segundo locus en 15q24". Am J Hum Genet . 63 (4): 1108–16. doi :10.1086/302047. PMC 1377480 . PMID  9758605. 
  13. ^ De Fusco M, Becchetti A, Patrignani A, Annesi G, Gambardella A, Quattrone A, Ballabio A, Wanke E, Casari G (2000). "La subunidad beta 2 del receptor nicotínico es mutante en la epilepsia nocturna del lóbulo frontal". Nat Genet . 26 (3): 275–6. doi :10.1038/81566. PMID  11062464. S2CID  21818633.
  14. ^ Phillips H, Favre I, Kirkpatrick M, Zuberi S, Goudie D, Heron S, Scheffer I, Sutherland G, Berkovic S, Bertrand D, Mulley J (2001). "CHRNB2 es la segunda subunidad del receptor de acetilcolina asociada con la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Am J Hum Genet . 68 (1): 225–31. doi :10.1086/316946. PMC 1234917 . PMID  11104662. 
  15. ^ Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, Trounce J, Sander T, Bertrand S, Steinlein O (2005). "La mutación I312M de CHRNB2 está asociada con la epilepsia y con déficits de memoria específicos". Neurobiol Dis . 20 (3): 799–804. doi :10.1016/j.nbd.2005.05.013. PMID  15964197. S2CID  29811931.
  16. ^ Aridon P, Marini C, Di Resta C, Brilli E, De Fusco M, Politi F, Parrini E, Manfredi I, Pisano T, Pruna D, Curia G, Cianchetti C, Pasqualetti M, Becchetti A, Guerrini R, Casari G (2006). "El aumento de la sensibilidad de la subunidad alfa 2 del receptor nicotínico neuronal provoca epilepsia familiar con deambulación nocturna y miedo ictal". Soy J Hum Genet . 79 (2): 342–50. doi :10.1086/506459. PMC 1559502 . PMID  16826524. 

Lectura adicional

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