Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
Una proteína que contiene un dominio de desintegrina y metaloproteinasa 10 , también conocida como ADAM10 o CDw156 o CD156c es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ADAM10 . [5]
Función
Los miembros de la familia ADAM son proteínas de la superficie celular con una estructura única, que poseen dominios potenciales de adhesión y proteasa . Sheddase, nombre genérico de la metalopeptidasa ADAM, funciona principalmente para escindir proteínas de membrana en la superficie celular. Una vez escindidas, las sheddasas liberan ectodominios solubles con una ubicación y función alteradas. [6] [7] [8]
Aunque una sola sheddasa puede “desprender” una variedad de sustancias, múltiples sheddasas pueden escindir el mismo sustrato, lo que tiene diferentes consecuencias. Este gen codifica un miembro de la familia ADAM que escinde muchas proteínas, incluidas el TNF-alfa y la E-cadherina. [5]
ADAM10 (EC#: 3.4.24.81) es una sheddasa y tiene una amplia especificidad por las reacciones de hidrólisis de péptidos. [9]
ADAM10 escinde la efrina , dentro del complejo efrina/eph, formado entre dos superficies celulares. Cuando la efrina se libera de la célula opuesta, todo el complejo efrina/eph se endocita. Esta muda en trans no se había mostrado previamente, pero bien puede estar involucrada en otros eventos de muda. [10]
En las neuronas , ADAM10 es la enzima más importante, con actividad α-secretasa para el procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide . [11] ADAM10, junto con ADAM17 , escinde el ectodominio del receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2 ( TREM2 ), para producir TREM2 soluble (sTREM2), que se ha propuesto como biomarcador de neurodegeneración en el LCR y en el suero. [12]
ADAM10 pertenece a la subfamilia A, la subfamilia más ancestral de proteínas ADAM, que es compartida por todos los grupos principales de animales , coanoflagelados , hongos y algas verdes de la clase Mamiellophyceae . [13]
Estructura
Aunque no se han publicado análisis cristalográficos de difracción de rayos X que representen la estructura completa de ADAM10, se ha estudiado un dominio utilizando esta técnica. El dominio rico en desintegrina y cisteína (que se muestra a la derecha) desempeña un papel esencial en la regulación de la actividad de la proteasa in vivo. La evidencia experimental reciente sugiere que esta región, que es distinta del sitio activo, puede ser responsable de la especificidad del sustrato de la enzima. Se propone que este dominio se una a regiones particulares del sustrato de la enzima, permitiendo que se produzca la hidrólisis del enlace peptídico en ubicaciones bien definidas en ciertas proteínas sustrato. [14]
El sitio activo propuesto de ADAM10 ha sido identificado mediante análisis de secuencia y es idéntico a las enzimas de la familia de dominios de metaloproteínas de Snake Venom. La secuencia consenso para las proteínas ADAM catalíticamente activas es HE XG H NLGXX H D. El análisis estructural de ADAM17, que tiene la misma secuencia de sitio activo que ADAM10, sugiere que las tres histidinas en esta secuencia se unen a un átomo de Zn 2+ y que el glutamato es el residuo catalítico. [15]
Mecanismo catalítico
Aunque el mecanismo exacto de ADAM10 no se ha investigado a fondo, su sitio activo es homólogo al de proteasas de zinc bien estudiadas, como la carboxipeptidasa A y la termolisina. Por lo tanto, se propone que ADAM10 utilice un mecanismo similar al de estas enzimas. En las proteasas de zinc, los elementos catalíticos clave se han identificado como un residuo de glutamato y un ion Zn 2+ coordinado con residuos de histidina. [dieciséis]
El mecanismo propuesto comienza con la desprotonación de una molécula de agua por el glutamato. El hidróxido resultante inicia un ataque nucleofílico sobre un carbono carbonilo en la cadena principal del péptido, produciendo un intermedio tetraédrico. Este paso se ve facilitado por la extracción de electrones del oxígeno por parte del Zn 2+ y por la posterior estabilización por parte del zinc de la carga negativa del átomo de oxígeno en el estado intermedio. A medida que los electrones descienden del átomo de oxígeno para volver a formar el doble enlace, el intermedio tetraédrico colapsa en productos con protonación de -NH por el residuo de glutamato. [dieciséis]
Significación clínica
Enfermedades cerebrales
ADAM10 juega un papel clave en la modulación de los mecanismos moleculares responsables de la formación, maduración y estabilización de las espinas dendríticas y en la regulación de la organización molecular de la sinapsis glutamatérgica. En consecuencia, una alteración de la actividad de ADAM10 está estrictamente correlacionada con la aparición de diferentes tipos de sinaptopatías, que van desde trastornos del neurodesarrollo, es decir, trastornos del espectro autista, hasta enfermedades neurodegenerativas, es decir, la enfermedad de Alzheimer. [17]
Interacción con el parásito de la malaria.
Varias proteínas diferentes en la superficie de los parásitos de la malaria Plasmodium falciparum ayudan a los invasores a unirse a los glóbulos rojos. Pero una vez adheridos a las células sanguíneas del huésped, los parásitos necesitan deshacerse de las proteínas superficiales "pegajosas" que de otro modo interferirían con la entrada a la célula. La enzima Sheddase, específicamente llamada PfSUB2 en este ejemplo, es necesaria para que los parásitos invadan las células; sin él, los parásitos mueren. Según el estudio, la sheddase se almacena y se libera desde los compartimentos celulares cerca de la punta del parásito. Una vez en la superficie, la enzima se adhiere a un motor que la mueve de adelante hacia atrás, liberando las proteínas pegajosas de la superficie. Una vez eliminadas estas proteínas, el parásito ingresa a un glóbulo rojo. La invasión completa dura unos 30 segundos y sin esta metalopeptidasa ADAM, la malaria sería ineficaz para invadir los glóbulos rojos. [18]
Cáncer de mama
En combinación con dosis bajas de herceptin , los inhibidores selectivos de ADAM10 disminuyen la proliferación en líneas celulares que sobreexpresan HER2, mientras que los inhibidores que no inhiben ADAM10 no tienen ningún impacto. Estos resultados son consistentes con que ADAM10 es un determinante importante de la eliminación de HER2, cuya inhibición puede proporcionar un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento del cáncer de mama y una variedad de otros cánceres con señalización activa de HER2. [19]
La presencia del producto de este gen en las sinapsis neuronales junto con la proteína AP2 se ha observado en cantidades aumentadas en las neuronas del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer . [20]
Ver también
Referencias
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enlaces externos
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .