stringtranslate.com

ADAM10

Una proteína que contiene un dominio de desintegrina y metaloproteinasa 10 , también conocida como ADAM10 o CDw156 o CD156c es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ADAM10 . [5]

Función

Los miembros de la familia ADAM son proteínas de la superficie celular con una estructura única, que poseen dominios potenciales de adhesión y proteasa . Sheddase, nombre genérico de la metalopeptidasa ADAM, funciona principalmente para escindir proteínas de membrana en la superficie celular. Una vez escindidas, las sheddasas liberan ectodominios solubles con una ubicación y función alteradas. [6] [7] [8]

Aunque una sola sheddasa puede “desprender” una variedad de sustancias, múltiples sheddasas pueden escindir el mismo sustrato, lo que tiene diferentes consecuencias. Este gen codifica un miembro de la familia ADAM que escinde muchas proteínas, incluidas el TNF-alfa y la E-cadherina. [5]

ADAM10 (EC#: 3.4.24.81) es una sheddasa y tiene una amplia especificidad por las reacciones de hidrólisis de péptidos. [9]

ADAM10 escinde la efrina , dentro del complejo efrina/eph, formado entre dos superficies celulares. Cuando la efrina se libera de la célula opuesta, todo el complejo efrina/eph se endocita. Esta muda en trans no se había mostrado previamente, pero bien puede estar involucrada en otros eventos de muda. [10]

En las neuronas , ADAM10 es la enzima más importante, con actividad α-secretasa para el procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide . [11] ADAM10, junto con ADAM17 , escinde el ectodominio del receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2 ( TREM2 ), para producir TREM2 soluble (sTREM2), que se ha propuesto como biomarcador de neurodegeneración en el LCR y en el suero. [12]

ADAM10 pertenece a la subfamilia A, la subfamilia más ancestral de proteínas ADAM, que es compartida por todos los grupos principales de animales , coanoflagelados , hongos y algas verdes de la clase Mamiellophyceae . [13]

Estructura

Aunque no se han publicado análisis cristalográficos de difracción de rayos X que representen la estructura completa de ADAM10, se ha estudiado un dominio utilizando esta técnica. El dominio rico en desintegrina y cisteína (que se muestra a la derecha) desempeña un papel esencial en la regulación de la actividad de la proteasa in vivo. La evidencia experimental reciente sugiere que esta región, que es distinta del sitio activo, puede ser responsable de la especificidad del sustrato de la enzima. Se propone que este dominio se una a regiones particulares del sustrato de la enzima, permitiendo que se produzca la hidrólisis del enlace peptídico en ubicaciones bien definidas en ciertas proteínas sustrato. [14]

El sitio activo propuesto de ADAM10 ha sido identificado mediante análisis de secuencia y es idéntico a las enzimas de la familia de dominios de metaloproteínas de Snake Venom. La secuencia consenso para las proteínas ADAM catalíticamente activas es HE XG H NLGXX H D. El análisis estructural de ADAM17, que tiene la misma secuencia de sitio activo que ADAM10, sugiere que las tres histidinas en esta secuencia se unen a un átomo de Zn 2+ y que el glutamato es el residuo catalítico. [15]

Mecanismo catalítico

Aunque el mecanismo exacto de ADAM10 no se ha investigado a fondo, su sitio activo es homólogo al de proteasas de zinc bien estudiadas, como la carboxipeptidasa A y la termolisina. Por lo tanto, se propone que ADAM10 utilice un mecanismo similar al de estas enzimas. En las proteasas de zinc, los elementos catalíticos clave se han identificado como un residuo de glutamato y un ion Zn 2+ coordinado con residuos de histidina. [dieciséis]

El mecanismo propuesto comienza con la desprotonación de una molécula de agua por el glutamato. El hidróxido resultante inicia un ataque nucleofílico sobre un carbono carbonilo en la cadena principal del péptido, produciendo un intermedio tetraédrico. Este paso se ve facilitado por la extracción de electrones del oxígeno por parte del Zn 2+ y por la posterior estabilización por parte del zinc de la carga negativa del átomo de oxígeno en el estado intermedio. A medida que los electrones descienden del átomo de oxígeno para volver a formar el doble enlace, el intermedio tetraédrico colapsa en productos con protonación de -NH por el residuo de glutamato. [dieciséis]

Significación clínica

Enfermedades cerebrales

ADAM10 juega un papel clave en la modulación de los mecanismos moleculares responsables de la formación, maduración y estabilización de las espinas dendríticas y en la regulación de la organización molecular de la sinapsis glutamatérgica. En consecuencia, una alteración de la actividad de ADAM10 está estrictamente correlacionada con la aparición de diferentes tipos de sinaptopatías, que van desde trastornos del neurodesarrollo, es decir, trastornos del espectro autista, hasta enfermedades neurodegenerativas, es decir, la enfermedad de Alzheimer. [17]

Interacción con el parásito de la malaria.

Varias proteínas diferentes en la superficie de los parásitos de la malaria Plasmodium falciparum ayudan a los invasores a unirse a los glóbulos rojos. Pero una vez adheridos a las células sanguíneas del huésped, los parásitos necesitan deshacerse de las proteínas superficiales "pegajosas" que de otro modo interferirían con la entrada a la célula. La enzima Sheddase, específicamente llamada PfSUB2 en este ejemplo, es necesaria para que los parásitos invadan las células; sin él, los parásitos mueren. Según el estudio, la sheddase se almacena y se libera desde los compartimentos celulares cerca de la punta del parásito. Una vez en la superficie, la enzima se adhiere a un motor que la mueve de adelante hacia atrás, liberando las proteínas pegajosas de la superficie. Una vez eliminadas estas proteínas, el parásito ingresa a un glóbulo rojo. La invasión completa dura unos 30 segundos y sin esta metalopeptidasa ADAM, la malaria sería ineficaz para invadir los glóbulos rojos. [18]

Cáncer de mama

En combinación con dosis bajas de herceptin , los inhibidores selectivos de ADAM10 disminuyen la proliferación en líneas celulares que sobreexpresan HER2, mientras que los inhibidores que no inhiben ADAM10 no tienen ningún impacto. Estos resultados son consistentes con que ADAM10 es un determinante importante de la eliminación de HER2, cuya inhibición puede proporcionar un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento del cáncer de mama y una variedad de otros cánceres con señalización activa de HER2. [19]

La presencia del producto de este gen en las sinapsis neuronales junto con la proteína AP2 se ha observado en cantidades aumentadas en las neuronas del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer . [20]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000137845 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000054693 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: dominio 10 de metalopeptidasa ADAM10 ADAM".
  6. ^ Moss ML, Bartsch JW (junio de 2004). "Beneficios terapéuticos al dirigirse a miembros de la familia ADAM". Bioquímica . 43 (23): 7227–35. doi :10.1021/bi049677f. PMID  15182168.
  7. ^ Nagano O, Saya H (diciembre de 2004). "Mecanismo y significado biológico de la escisión de CD44". Ciencia del cáncer . 95 (12): 930–5. doi : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03179.x . PMC 11159127 . PMID  15596040. S2CID  9009213. 
  8. ^ Blobel CP (enero de 2005). "ADAM: componentes clave en la señalización y el desarrollo de EGFR". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 6 (1): 32–43. doi :10.1038/nrm1548. PMID  15688065. S2CID  7011302.
  9. ^ "Entrada de endopeptidasa ADAM10 (Número EC 3.4.24.81)".
  10. ^ Janes PW, Saha N, Barton WA, Kolev MV, Wimmer-Kleikamp SH, Nievergall E, et al. (octubre de 2005). "Adam se encuentra con Eph: un módulo de reconocimiento de sustrato ADAM actúa como un interruptor molecular para la escisión de efrina en trans". Celúla . 123 (2): 291–304. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.014 . PMID  16239146. S2CID  7962666.
  11. ^ Haass C, Kaether C, Thinakaran G, Sisodia S (mayo de 2012). "Tráfico y procesamiento proteolítico de APP". Perspectivas de Cold Spring Harbor en medicina . 2 (5): a006270. doi : 10.1101/cshperspect.a006270. PMC 3331683 . PMID  22553493. 
  12. ^ Yang J, Fu Z, Zhang X, Xiong M, Meng L, Zhang Z (7 de julio de 2020). "Ectodominio TREM2 y su forma soluble en la enfermedad de Alzheimer". Revista de neuroinflamación . 17 (1): 204. doi : 10.1186/s12974-020-01878-2 . ISSN  1742-2094. PMC 7341574 . PMID  32635934. 
  13. ^ Souza J, Lisboa A, Santos T, Andrade M, Neves V, Teles-Souza J, et al. (2020). "La evolución de la familia de genes ADAM en eucariotas". Genómica . 112 (5): 3108–3116. doi : 10.1016/j.ygeno.2020.05.010 . PMID  32437852. S2CID  218832838.
  14. ^ Smith KM, Gaultier A, Cousin H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (diciembre de 2002). "El dominio rico en cisteína regula la función de la proteasa ADAM in vivo". La revista de biología celular . 159 (5): 893–902. doi :10.1083/jcb.200206023. PMC 2173380 . PMID  12460986. 
  15. ^ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (octubre de 1995). "ADAM, una nueva familia de proteínas de membrana que contienen un dominio de desintegrina y metaloproteasa: funciones multipotenciales en las interacciones célula-célula y célula-matriz". La revista de biología celular . 131 (2): 275–8. doi :10.1083/jcb.131.2.275. PMC 2199973 . PMID  7593158. 
  16. ^ ab Lolis E, Petsko GA (1990). "Análogos del estado de transición en cristalografía de proteínas: sondas de la fuente estructural de catálisis enzimática". Revista Anual de Bioquímica . 59 : 597–630. doi : 10.1146/annurev.bi.59.070190.003121. PMID  2197984.
  17. ^ Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (noviembre de 2017). "ADAM10 como diana terapéutica para enfermedades cerebrales: desde los trastornos del desarrollo hasta la enfermedad de Alzheimer". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 21 (11): 1017-1026. doi :10.1080/14728222.2017.1386176. PMID  28960088. S2CID  46800368.
  18. ^ "'Sheddase 'ayuda al parásito de la malaria a invadir los glóbulos rojos ". Archivado desde el original el 12 de abril de 2008.
  19. ^ Liu PC, Liu X, Li Y, Covington M, Wynn R, Huber R, et al. (junio de 2006). "Identificación de ADAM10 como una fuente importante de actividad sheddasa del ectodominio de HER2 en células de cáncer de mama que sobreexpresan HER2". Biología y terapia del cáncer . 5 (6): 657–64. doi : 10.4161/cbt.5.6.2708 . PMID  16627989. S2CID  23463401.
  20. ^ Marcello E, Saraceno C, Musardo S, Vara H, de la Fuente AG, Pelucchi S, et al. (Junio ​​del 2013). "Endocitosis de ADAM10 sináptico en plasticidad neuronal y enfermedad de Alzheimer". La Revista de Investigación Clínica . 123 (6): 2523–38. doi :10.1172/JCI65401. PMC 3668814 . PMID  23676497. 

Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .