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6-piruvoiltetrahidropterina sintasa

La enzima 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (EC 4.2.3.12, PTPS) cataliza la siguiente reacción química :

7,8-Dihidroneopterina 3′-trifosfato 6-piruvoiltetrahidropterina + trifosfato

Síntesis de 6-piruvoiltetrahidropterina catalizada por PTPS
Síntesis de 6-piruvoiltetrahidropterina catalizada por PTPS

Esta reacción es el segundo paso (mostrado arriba) en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina a partir de GTP, que se utiliza como cofactor en la síntesis de monooxigenasas de aminoácidos aromáticos y óxido nítrico sintasa [1] [2] PTPS convierte 7,8-dihidroneopterina trifosfato a 6-piruvoiltetrahidropterina (PTP) a través de la pérdida del grupo trifosfato, una reducción estereoespecífica del doble enlace entre el nitrógeno y el carbono superior derecho en el anillo en el trifosfato de la derecha, la oxidación de los grupos hidroxilo ubicados en el primer y segundo carbonos de la cadena lateral y una transferencia de hidrógeno catalizada por una base interna . [3] ] La 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) se puede encontrar en el citoplasma , así como en el núcleo de las células según estudios inmunohistoquímicos realizados. También se ha descubierto que en especies superiores la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) puede sufrir modificaciones postraduccionales .

Esta enzima participa en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina .

Nomenclatura

Esta enzima pertenece a la familia de las liasas , más específicamente, aquellas liasas de carbono-oxígeno que actúan sobre fosfatos. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 6-[(1S,2R)-1,2-dihidroxi-3′-trifosfooxipropil]-7,8-dihidropterina trifosfato-liasa (formadora de 6-piruvoil-5,6,7,8-tetrahidropterina). Otros nombres de uso común incluyen 2-amino-4-oxo-6-[(1S,2R)-1,2-dihidroxi-3-trifosfooxipropil]-7,8-, y dihidroxipteridina trifosfato liasa.

Estructura

La 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) es un hexámero con simetría D 3 y dimensiones 60 × 60 × 60 A ̊. [4] Está compuesta por subunidades idénticas formadas a partir de un dímero de trímeros . Un barril b antiparalelo de 12 hebras está formado por el trímero de dímeros y crea un poro dentro de PTPS, con un diámetro de 6 a 12 A ̊. [4] [5] Los trímeros están conectados por contacto entre las láminas β de monómeros, que son perpendiculares entre sí, separadas por menos de 4 Angstroms y conectadas en tres ubicaciones, los residuos 20-24, 48-51 y 89-91. [4]

Un sitio activo enzimático se encuentra donde los tres monómeros se unen en cada subunidad del hexámero. Tres residuos de histidina : His23, His48 e His50 crean un sitio de unión de metal de transición donde se une Zn(II) y es la causa de la actividad enzimática [6] en el centro del poro. [5] [7] Por encima del ion Zn(II) están GluA133 y CysA42, que son catalíticamente importantes porque están cerca del metal pero no se unen a él. [5] La falta de unión implica que el sustrato se une al Zn(II) dentro del poro durante la catálisis. [7]

Genética

Esta enzima 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa está codificada por el gen PTS . Una mutación en el gen 6-PTS puede ser la causa de un trastorno distónico hereditario . [8] Se han encontrado cuatro mutaciones del gen 6-PTS. Las mutaciones incluyen dos mutaciones homocigóticas , R25Q e I114V, y dos mutaciones heterocigóticas compuestas , R16C y K120stop. [2] [9] La deficiencia solo está asociada con el gen recesivo que se transmite de padres a hijos.

Importancia clínica

La deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa es la causa más común de una deficiencia de tetrahidrobiopterina . [8] La deficiencia de tetrahidrobiopterina conduce a hiperfenilalaninemia y a la incapacidad de producir neurotransmisores como la dopamina y la serotonina . [10] Se ha demostrado que la deficiencia de PTPS conduce a un retraso mental grave, un desarrollo motor retrasado y convulsiones . Los niveles bajos de producción de tetrahidrobiopterina, en oposición a una falta casi total de tetrahidrobiopterina, pueden causar fluctuaciones en los síntomas experimentados a lo largo del día. [1] [10]

Referencias

  1. ^ ab Hoffmann GF, Wolf B. "Anormalidades del metabolismo de la tetrahidrobiopterina". MedLink Neurology .
  2. ^ ab "Deficiencia de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa - Afecciones - GTR - NCBI" www.ncbi.nlm.nih.gov .
  3. ^ Bürgisser DM, Thöny B, Redweik U, Hess D, Heizmann CW, Huber R, Nar H (octubre de 1995). "6-Pyruvoyl tetrahydropterin synthase, an additive-based nuclease ... supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementary nuclease, an supplementario nuclease, an supplementario nuclease, an supplementario nuclease, an supplementario nuclease ,  an supplementario nuclease , an supplementario
  4. ^ abc Nar H (2011). Enciclopedia de química inorgánica y bioinorgánica . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9781119951438.eibc0475. ISBN 978-1-119-95143-8.
  5. ^ abc Ploom T, Thöny B, Yim J, Lee S, Nar H, Leimbacher W, Richardson J, Huber R, Auerbach G (febrero de 1999). "Investigaciones cristalográficas y cinéticas sobre el mecanismo de la 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa". Journal of Molecular Biology . 286 (3): 851–60. doi :10.1006/jmbi.1998.2511. PMID  10024455.
  6. ^ Blaui N, Thony B, Heizmanni CW, Dhondt JL (1993). "Deficiencia de tetrahidrobiopterina: del fenotipo al genotipo". Pteridinas . 4 : 1–10. doi : 10.1515/pteridinas.1993.4.1.1 . S2CID  53485331.
  7. ^ ab Nar H, Huber R, Heizmann CW, Thöny B, Bürgisser D (marzo de 1994). "Estructura tridimensional de la 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa, una enzima implicada en la biosíntesis de la tetrahidrobiopterina". The EMBO Journal . 13 (6): 1255–62. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06377.x. PMC 394939 . PMID  8137809. 
  8. ^ ab Referencia, Genetics Home. "Deficiencia de tetrahidrobiopterina". Genetics Home Reference . Consultado el 9 de marzo de 2018 .
  9. ^ Thöny B, Blau N (1997). "Mutaciones en los genes de la GTP ciclohidrolasa I y la 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa". Human Mutation . 10 (1): 11–20. doi :10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:1<11::AID-HUMU2>3.0.CO;2-P. PMID  9222755. S2CID  9085242.
  10. ^ ab Hanihara T, Inoue K, Kawanishi C, Sugiyama N, Miyakawa T, Onishi H, Yamada Y, Osaka H, ​​Kosaka K, Iwabuchi K, Owada M (mayo de 1997). "Deficiencia de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa con distonía generalizada y fluctuación diurna de los síntomas: un estudio clínico y molecular". Trastornos del movimiento . 12 (3): 408–11. doi :10.1002/mds.870120321. PMID  9159737. S2CID  43917747.

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