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5α-Dihidroprogesterona

La 5α-dihidroprogesterona ( 5α-DHP , alopregnanodiona , [1] o 5α-pregnano-3,20-diona ) es un progestágeno y neuroesteroide endógeno que se sintetiza a partir de progesterona . [2] [3] También es un intermediario en la síntesis de alopregnanolona e isopregnanolona a partir de progesterona.

La 5α-DHP es metabolizada por las aldo-ceto reductasas (AKR) AKR1C1 , AKR1C2 y AKR1C4 con alta eficiencia catalítica. [4] AKR1C1 forma preferentemente 20α-hidroxi-5α-pregnano-3-ona, mientras que AKR1C2 forma preferentemente alopregnanolona. [4] De manera similar, AKR1C1 reduce y, en consecuencia, inactiva la alopregnanolona en 5α-pregnane-3α,20α-diol . [4] A diferencia de los otros AKR, AKR1C3 tiene una baja eficiencia catalítica para la reducción de 5α-DHP. [4] Estos AKR se expresan altamente en el hígado y la glándula mamaria humanos , pero tienen una expresión relativamente modesta en el cerebro y el útero humanos . [5]

5α-DHP es un agonista del receptor de progesterona y un modulador alostérico positivo del receptor GABA A (aunque con una afinidad por este receptor que se considera relativamente baja (en comparación con los metabolitos de progesterona 3α-hidroxilados como la alopregnanolona y la pregnanolona )) . [2] [3] [6] [7] También se ha descubierto que actúa como un modulador alostérico negativo del receptor GABA A -rho . [8] Se ha descubierto que el esteroide posee el 82% de la afinidad de la progesterona por el receptor de progesterona en el útero del mono rhesus . [9] Se ha dicho que la 5α-dihidroprogesterona posee aproximadamente el 33% de la potencia progestágena relativa de la progesterona. [10] Además, es un agonista débil del receptor X de pregnano (PXR) ( CE 50 >10 000 μM), con una potencia aproximadamente seis veces menor en relación con su isómero 5β, la 5β-dihidroprogesterona . [11]

La alopregnanolona se transforma nuevamente en 5α-DHP por la 3α-hidroxiesteroide oxidorreductasa , y la conversión de alopregnanolona en 5α-DHP es responsable de la actividad progestágena de la alopregnanolona. [6] [12] [13] La 5α-DHP, a través del receptor de progesterona, y la alopregnanolona, ​​a través del receptor GABA A , actúan juntas para inducir la lordosis en animales. [12] [13] Un estudio encontró que el 41% de la alopregnanolona que se administró mediante inyección se transformó en 5α-DHP en el cerebro de rata. [12]

Se han cuantificado los niveles de 5α-DHP. [14]

Química

Ver también

Referencias

  1. ^ Finn, Deborah A.; Purdy, Robert H. (2007). "Esteroides neuroactivos en la ansiedad y el estrés". Manual de neurofarmacología contemporánea . doi : 10.1002/9780470101001.hcn026. ISBN 978-0470101001.
  2. ^ ab Mellon SH (octubre de 2007). "Regulación de neuroesteroides del desarrollo del sistema nervioso central". Farmacéutico. El r . 116 (1): 107–24. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.04.011. PMC 2386997 . PMID  17651807. 
  3. ^ ab Guidotti A, Dong E, Matsumoto K, Pinna G, Rasmusson AM, Costa E (noviembre de 2001). "El ratón socialmente aislado: un modelo para estudiar el papel putativo de la alopregnanolona y la 5alfa-dihidroprogesterona en los trastornos psiquiátricos". Res. cerebral. Res. cerebral. Rdo . 37 (1–3): 110–5. doi :10.1016/s0165-0173(01)00129-1. PMID  11744079. S2CID  22202599.
  4. ^ abcd Rižner TL, Penning TM (enero de 2014). "Papel de las enzimas aldo-ceto reductasa de la familia 1 (AKR1) en el metabolismo de los esteroides humanos". Esteroides . 79 : 49–63. doi : 10.1016/j.steroids.2013.10.012. PMC 3870468 . PMID  24189185. 
  5. ^ Penning TM, Burczynski ME, Jez JM, Hung CF, Lin HK, Ma H, Moore M, Palackal N, Ratnam K (octubre de 2000). "Isoformas de la 3alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana (AKR1C1-AKR1C4) de la superfamilia de la aldo-ceto reductasa: la plasticidad funcional y la distribución tisular revelan funciones en la inactivación y formación de hormonas sexuales masculinas y femeninas". Bioquímica. J.​ 351 (Parte 1): 67–77. doi :10.1042/bj3510067. PMC 1221336 . PMID  10998348. 
  6. ^ ab Rupprecht R, Reul JM, Trapp T, et al. (Septiembre de 1993). "Efectos de los esteroides neuroactivos mediados por el receptor de progesterona". Neurona . 11 (3): 523–30. doi :10.1016/0896-6273(93)90156-l. PMID  8398145. S2CID  11205767.
  7. ^ Ocvirk, Rok; Pearson Murphy, Beverly E.; Franklin, Keith BJ; Abbott, Frances V. (2008). "Perfil antinociceptivo de los metabolitos de progesterona reducidos en el anillo A en la prueba de formalina". Dolor . 138 (2): 402–409. doi :10.1016/j.pain.2008.01.019. ISSN  0304-3959. PMID  18343034. S2CID  32370572.
  8. ^ Johnston GA (2002). "Química medicinal y farmacología molecular de los receptores GABA (C)" (PDF) . Curr Top Med Chem . 2 (8): 903–13. doi :10.2174/1568026023393453. PMID  12171579. Archivado desde el original (PDF) el 26 de diciembre de 2010.
  9. ^ Illingworth DV, Elsner C, De Groot K, Flickinger GL, Mikhail G (febrero de 1977). "Un receptor de progesterona específico del citosol miometrial del mono rhesus". J. Bioquímica de esteroides . 8 (2): 157–60. doi :10.1016/0022-4731(77)90040-1. PMID  405534.
  10. ^ Rogerio A. Lobo; Jennifer Kelsey; Robert Marcus (22 de mayo de 2000). Menopausia: biología y patobiología. Prensa académica. págs. 433–. ISBN 978-0-08-053620-0.
  11. ^ Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (1998). "El receptor nuclear huérfano humano PXR se activa mediante compuestos que regulan la expresión del gen CYP3A4 y provocan interacciones farmacológicas". J.Clin. Invertir . 102 (5): 1016–23. doi :10.1172/JCI3703. PMC 508967 . PID  9727070. 
  12. ^ abc Beyer C, González-Flores O, Ramírez-Orduña JM, González-Mariscal G (febrero de 1999). "La indometacina inhibe la lordosis inducida por progestinas reducidas en el anillo A: posible papel de la 3alfa-oxoreducción en la lordosis facilitada por progestinas". Comportamiento hormonal . 35 (1): 1–8. doi :10.1006/hbeh.1998.1457. PMID  10049597. S2CID  11520064.
  13. ^ ab Beyer C, González-Flores O, González-Mariscal G (noviembre de 1995). "Las progestinas reducidas en el anillo A estimulan potentemente el comportamiento estral en ratas: efecto paradójico a través del receptor de progesterona". Fisiol. Comportamiento . 58 (5): 985–93. doi :10.1016/0031-9384(95)00141-5. PMID  8577898. S2CID  25967801.
  14. ^ Trabert B, Falk RT, Stanczyk FZ, McGlynn KA, Brinton LA, Xu X (septiembre de 2015). "Reproducibilidad de un ensayo para medir los metabolitos de progesterona sérica que pueden estar relacionados con el riesgo de cáncer de mama mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem". Horm Mol Biol Clin Investig . 23 (3): 79–84. doi :10.1515/hmbci-2015-0026. PMC 4966666 . PMID  26353176.