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5β-Dihidroprogesterona

La 5β-dihidroprogesterona ( 5β-DHP , pregnanediona o 5β-pregnano-3,20-diona ) es un neurosteroide endógeno y un intermediario en la biosíntesis de pregnanolona y epipregnanolona a partir de progesterona . [1] [2] [3] Se sintetiza a partir de progesterona por la enzima 5β-reductasa . [1] [4]

Se ha descubierto que el 5β-DHP actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A (aunque con una afinidad por este receptor considerada relativamente baja en comparación con los metabolitos de progesterona 3α-hidroxilados como la pregnanolona y la alopregnanolona ) [5] y también como un modulador alostérico negativo del receptor GABA A -rho . [6] De acuerdo con la acción anterior, se ha descubierto que posee efectos anestésicos , ansiolíticos y antinociceptivos . [7] [5] [8] [9] Se ha descubierto que el 5β-DHP actúa también como un agonista del receptor X de pregnano (PXR) (aunque débilmente ( EC 50 >10 000 μM)), [10] y se ha descubierto que regula la contractilidad uterina a través de la activación de este receptor. [11] [12] A diferencia de la 5α-dihidroprogesterona , la 5β-DHP posee solo una afinidad muy débil por el receptor de progesterona (1,2% de la de la progesterona en el útero del mono rhesus ) y, en relación con esto, no es un progestágeno notable . [13] [14]

Un estudio encontró que el 5β-DHP, pero no la progesterona, se unía directamente al receptor de oxitocina y lo antagonizaba en concentraciones nanomolares , y se sugirió que este puede ser uno de los mecanismos por los cuales la progesterona mantiene el embarazo . [15] [16] [17] Sin embargo, un estudio posterior no pudo replicar este hallazgo, y no ha habido más investigaciones desde entonces. [16] En cualquier caso, se ha demostrado que el 5β-DHP posee efectos tocolíticos en animales, y esto puede mediarse alternativamente por la activación del PXR. [12]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Neurosteroides y función cerebral. Academic Press. 12 de diciembre de 2001. pp. 464–. ISBN 978-0-08-054423-6.
  2. ^ Neuroesteroides. Frontiers E-books. pp. 8–. ISBN 978-2-88919-078-2.
  3. ^ Gilbert Evans, Susan E.; Ross, Lori E.; Sellers, Edward M.; Purdy, Robert H.; Romach, Myroslava K. (2005). "Esteroides neuroactivos 3α-reducidos y sus precursores durante el embarazo y el período posparto". Endocrinología ginecológica . 21 (5): 268–279. doi :10.1080/09513590500361747. ISSN  0951-3590. PMID  16373246. S2CID  71722314.
  4. ^ Sheehan PM, Rice GE, Moses EK, Brennecke SP (2005). "Disminución de la 5 beta-dihidroprogesterona y la esteroide 5 beta-reductasa en asociación con el parto humano a término". Mol. Hum. Reprod . 11 (7): 495–501. doi :10.1093/molehr/gah201. PMID  16123077.
  5. ^ ab Ocvirk, Rok; Pearson Murphy, Beverley E.; Franklin, Keith BJ; Abbott, Frances V. (2008). "Perfil antinociceptivo de los metabolitos de progesterona reducidos en el anillo A en la prueba de formalina". Pain . 138 (2): 402–409. doi :10.1016/j.pain.2008.01.019. ISSN  0304-3959. PMID  18343034. S2CID  32370572.
  6. ^ Morris KD, Moorefield CN, Amin J (1999). "Modulación diferencial del receptor de ácido gamma-aminobutírico tipo C por esteroides neuroactivos". Mol. Pharmacol . 56 (4): 752–9. PMID  10496958.
  7. ^ Selye, H. (1941). "Efecto anestésico de las hormonas esteroides". Biología experimental y medicina . 46 (1): 116–121. doi :10.3181/00379727-46-11907. ISSN  1535-3702. S2CID  87160217.
  8. ^ Leb, Colette R.; Hu, Fen-Yun; Pearson Murphy, Beverley E. (1997). "Metabolismo de la progesterona por los linfocitos humanos: producción de esteroides neuroactivos". Revista de endocrinología clínica y metabolismo . 82 (12): 4064–4068. doi : 10.1210/jcem.82.12.4354 . ISSN  0021-972X. PMID  9398714.
  9. ^ Rodgers, R (1998). "Efectos conductuales selectivos de los esteroides neuroactivos en la ansiedad por laberinto en cruz en ratones". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 59 (1): 221–232. doi :10.1016/S0091-3057(97)00339-0. ISSN  0091-3057. PMID  9443559. S2CID  23583698.
  10. ^ Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (1998). "El receptor nuclear huérfano humano PXR es activado por compuestos que regulan la expresión del gen CYP3A4 y causan interacciones farmacológicas". J. Clin. Invest . 102 (5): 1016–23. doi :10.1172/JCI3703. PMC 508967. PMID  9727070 . 
  11. ^ Hagedorn, KA; Cooke, C.-L.; Falck, JR ; Mitchell, BF; Davidge, ST (2006). "Regulación del tono vascular durante el embarazo: un nuevo papel para el receptor X de pregnano". Hipertensión . 49 (2): 328–333. doi : 10.1161/01.HYP.0000253478.51950.27 . ISSN  0194-911X. PMID  17159084.
  12. ^ ab Mitchell, Bryan F.; Mitchell, Jana M.; Chowdhury, Jeeshan; Tougas, Michelle; Engelen, Sanne ME; Senff, Nancy; Heijnen, Iris; Moore, John T.; Goodwin, Bryan; Wong, Susan; Davidge, Sandra T. (2005). "Metabolitos de la progesterona y el receptor X de pregnano: ¿Una nueva vía que regula la contractilidad uterina en el embarazo?". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 192 (4): 1304–1313. doi :10.1016/j.ajog.2005.01.040. ISSN  0002-9378. PMID  15846226.
  13. ^ Lima-Hernández, Francisco J.; Beyer, Carlos; Gómora Arrati, Porfirio; García-Juárez, Marcos; Encarnación-Sánchez, José L.; Etgen, Anne M.; González-Flores, Oscar (2012). "La señalización de la quinasa Src media el comportamiento estral inducido por progestinas reducidas en 5β, GnRH, prostaglandina E2 y estimulación vaginocervical en ratas preparadas con estrógenos". Hormonas y comportamiento . 62 (5): 579–584. doi :10.1016/j.yhbeh.2012.09.004. ISSN  0018-506X. PMID  23010621. S2CID  40245594.
  14. ^ Illingworth DV, Elsner C, De Groot K, Flickinger GL, Mikhail G (febrero de 1977). "Un receptor específico de progesterona del citosol miometrial del mono rhesus". J. Steroid Biochem . 8 (2): 157–60. doi :10.1016/0022-4731(77)90040-1. PMID  405534.
  15. ^ Alexandros Makriyannis ; Diane Biegel (4 de noviembre de 2003). Estrategias y métodos de descubrimiento de fármacos. CRC Press. pp. 190–. ISBN 978-0-8247-5767-0.
  16. ^ ab Creasy, Robert K.; Resnik, Robert; Iams, Jay D.; Lockwood, Charles J.; Greene, Michael F.; Moore, Thomas R. (2013). Medicina materno-fetal de Creasy y Resnik: principios y práctica. Elsevier Health Sciences. págs. 72–. ISBN 978-1-4557-1137-6.
  17. ^ Knobil y Neill, Fisiología de la reproducción. Academic Press. 12 de diciembre de 2005. pp. 2952–. ISBN 978-0-08-053527-2.