El 4-aminobifenilo ( 4-ABP ) es un compuesto orgánico con la fórmula C6H5C6H4NH2 . Es un derivado amínico del bifenilo . Es un sólido incoloro, aunque las muestras envejecidas pueden parecer coloreadas. El 4 - aminobifenilo se usaba comúnmente en el pasado como antioxidante del caucho y como intermediario para los tintes. [ 5 ] La exposición a esta arilamina puede ocurrir a través del contacto con tintes químicos y por la inhalación de humo de cigarrillo. [6] Las investigaciones demostraron que el 4-aminobifenilo es responsable del cáncer de vejiga en humanos y perros al dañar el ADN. [7] Debido a sus efectos cancerígenos , la producción comercial de 4-aminobifenilo cesó en los Estados Unidos en la década de 1950. [8]
Al igual que otros derivados de la anilina , el 4-aminobifenilo es débilmente básico . Se prepara por reducción del 4-nitrobifenilo :
Junto con otros isómeros, el 4-nitrobifenilo se obtiene por nitración del bifenilo. [9] El 4-aminobifenilo se puede obtener en principio por reducción del 4-azidobifenilo con tetrayoduro de difósforo (P 2 I 4 ).
El 4-aminobifenilo causa daño al ADN, que se cree que está mediado por la formación de aductos de ADN . En este proceso, el 4-aminobifenilo se oxida en el hígado dando el derivado N -hidroxi (4-aminobifenil-(NHOH)) por una isoenzima del citocromo P450 . Los productos finales de este metabolismo son iones de aril nitrenio que forman aductos de ADN. [10] Durante este proceso, también se pueden producir especies reactivas de oxígeno y conducir a daño oxidativo del ADN que también podría desempeñar un papel en la carcinogénesis. (El derivado N-hidroxi causa daño oxidativo del ADN dramáticamente mejorado por NADH que conduce a la oxidación de 4-aminobifenilo a un radical hidronitróxido). [10] Se encontró una correlación lineal entre los niveles de aductos y la aparición de tumores hepáticos en ratones hembra al comparar los aductos de ADN y la tumorigénesis .
Un mecanismo por el cual el 4-ABP causa cáncer de vejiga es una mutación en el gen p53 , que se observa en el treinta al sesenta por ciento de los casos de cáncer de vejiga. El gen p53 codifica para las proteínas p53 supresoras de tumores. Una mutación en este gen puede conducir a la formación de tumores . Se conocen cinco puntos calientes de p53 para el cáncer de vejiga. Estos son tres sitios CpG que son puntos calientes comunes en varios cánceres humanos, que están en los codones 175, 248 y 273. Los otros dos codones son 280 y 285 que no tienen sitios CpG. Estos sitios son puntos calientes únicos para la mutación en el cáncer de vejiga y otros cánceres del tracto urinario, cuya química aún no se entiende completamente. [11]
El citocromo P450 1A2 oxida el 4-aminobifenilo a N -hidroxi-4-aminobifenilo. Después de la O -acetilación, este último puede formar aductos de ADN. Las reacciones de O -acetilación son catalizadas por las enzimas NAT, N-acetiltransferasa y UDP-glucuronosiltransferasa (UGT). [12] Dos enzimas diferentes pueden catalizar esta reacción, NAT1 y NAT2 . Estas enzimas también pueden N -acetilar el 4-aminobifenilo. Los productos N -acetilados son difíciles de oxidar y debido a esto la acetilación se considera un paso de desintoxicación para las aminas aromáticas. [ cita requerida ]
La glucuronidación también representa una vía metabólica importante para las aminas aromáticas cancerígenas. Una determinada UGT humana cataliza la formación del N - glucurónido de 4-aminobifenilo. La glucuronidación da como resultado la inactivación y la excreción, por lo que la N-glucuronidación también compite con la N-oxidación. Se propone que el 4-aminobifenilo inicia el cáncer de vejiga mediante un mecanismo que implica la N-oxidación hepática y la posterior N-glucuronidación. Se cree que el conjugado N-glucurónido de la N-hidroxiarilamina se excreta del hígado y se acumula en el lumen de la vejiga . Los N-glucurónidos de 4-aminobifenilo y N-hidroxi-4-aminobifenilo pueden hidrolizarse mediante orina ácida a sus arilaminas correspondientes, que a su vez pueden entrar en el epitelio de la vejiga y sufrir un metabolismo adicional por peroxidación y/o O-acetilación para formar aductos de ADN. [12]
Este compuesto produce humos tóxicos cuando se calienta hasta su descomposición. [13] La exposición excesiva por inhalación de 4-aminobifenilo puede inducir toxicidad aguda, como dolor de cabeza, letargo , cianosis y sensación de ardor, principalmente en el tracto urinario. [14]
El 4-aminobifenilo es un carcinógeno humano, específicamente para los tejidos que afectan al sistema urinario, es decir, la vejiga, el uréter y la pelvis renal. En un estudio, de 171 trabajadores de una planta que fabricaba 4-aminobifenilo, el 11% de ellos desarrolló tumores de vejiga. [13] Los tumores aparecieron en sujetos que estuvieron expuestos al 4-aminobifenilo durante un período de tiempo que va desde 1,5 a 19 años. El compuesto puede ser metabolizado por los seres humanos y el producto puede formar aductos con el ADN en la mucosa urotelial humana y en los tejidos tumorales de la vejiga. Se encontró que los niveles de estos aductos en fumadores de tabaco rubio y negro eran proporcionales al riesgo de cáncer de vejiga. [13]
La LD 50 (perros, oral) es de 25 mg/kg. [15] La LD 50 oral para ratas es de 500 mg/kg de peso corporal y para conejos es de 690 mg/kg de peso corporal. [16] La administración oral repetida de una solución de 4-aminobifenilo al 25% en aceite de oliva provocó en los conejos pérdida de peso, anemia , disminución del número de linfocitos , aumento de granulocitos o del granulocitos neutrófilos en forma de bastón y una hematuria o hemoglobinuria pronunciada . [14]