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CYP2R1

CYP2R1 es el citocromo P450 2R1 , una enzima que es la principal vitamina D 25-hidroxilasa . [5] [6] En humanos está codificado por el gen CYP2R1 ubicado en el cromosoma 11p15.2. [7] Se expresa en el retículo endoplasmático del hígado , donde realiza el primer paso en la activación de la vitamina D al catalizar la formación de 25-hidroxivitamina D. [8]

La actividad de la vitamina D 25-hidroxilasa también la poseen algunas otras enzimas del citocromo P450, en particular la CYP27A1 , que se encuentra en las mitocondrias . [8] [9]

Función

Conversión de colecalciferol a calcidiol catalizada por CYP2R1.

CYP2R1 es miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . [10] Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. [10]

CYP2R1 está presente en el retículo endoplásmico del hígado (la fracción microsomal ). Tiene actividad 25-hidroxilasa, que convierte el colecalciferol (vitamina D 3 ) en calcifediol (25-hidroxivitamina D 3 , también conocida como calcidiol), la principal forma circulatoria de la vitamina. [8] [9] CYP2R1 también hidroxilará el ergocalciferol (vitamina D 2 ), derivado de fuentes dietéticas, en 25-hidroxivitamina D 2 (ercalcidiol). [8] Estas formas 25-hidroxiladas de vitamina D, conocidas en conjunto como 25(OH)D, se unen fuertemente a la proteína fijadora de vitamina D en la sangre y son las principales formas circulantes de vitamina D. Se miden comúnmente para determinar la capacidad de una persona. estado de vitamina D y establecer una deficiencia de vitamina D. [11]

Posteriormente, el calcifediol se convierte mediante la acción de la 25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilasa en calcitriol , la forma activa de la vitamina D 3 que se une al receptor de vitamina D ( VDR ) y media la mayoría de las acciones hormonales fisiológicas de la vitamina D. 5]

Significación clínica

La conversión de vitamina D, especialmente colecalciferol, en 25(OH)D (calcifediol) es uno de los pasos clave en el sistema hormonal de la vitamina D. Anteriormente se pensaba que la actividad enzimática CYP2R1 que lograba este proceso se expresaba constitutivamente y era estable, de modo que la 25(OH)D sérica era una medida del suministro de vitamina D. [9]

Ahora se sabe que CYP2R1 está regulado, y las variaciones en la expresión y actividad de CYP2R1 afectan la 25(OH)D circulante. [9] Se han encontrado niveles bajos de actividad de CYP2R1 después de un ayuno de 24 horas , en obesidad , diabetes tipo 1 y tipo 2 [12] y disminuyen con glucocorticoides como la dexametasona . [9] Se sabe que estas afecciones están relacionadas con niveles bajos de 25 (OH) D en sangre, donde incluso grandes dosis de vitamina D pueden no producir una mejora, lo que puede explicarse porque las actividades enzimáticas son bajas. [9]

Variaciones polimórficas enCYP2R1

Las variaciones polimórficas en el gen CYP2R1 tienen el mayor efecto sobre las concentraciones séricas individuales de 25(OH)D en comparación con otras variaciones genéticas. [13] Una mutación heredada en el gen CYP2R1 L99P, que resulta en la sustitución de un residuo de leucina por una prolina en el codón 99, elimina la actividad enzimática y se asocia con el raquitismo tipo IB dependiente de vitamina D. Otra variante es K242N, donde la lisina en la posición 242 se sustituye por asparagina , dando un fenotipo similar. [14] Los síntomas son niveles circulantes bajos de 25 (OH) D y síntomas clásicos de deficiencia de vitamina D. [5] [15]

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".

Estudios en ratones

Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función CYP2R1. Se han generado ratones con inactivación de Cyp2r1 y tanto de Cyp2r1 como de Cyp27a1 . [16] Se generó una línea de ratón knockout condicional llamada Cyp2r1 tm1b(EUCOMM)Wtsi y los animales se sometieron a una evaluación fenotípica estandarizada . [17] [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000186104 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000030670 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Cheng JB, Motola DL, Mangelsdorf DJ, Russell DW (septiembre de 2003). "Desorfanización del citocromo P450 2R1: una vitamina D 25-hidroxilasa microsomal". J Biol Chem . 278 (39): 38084–93. doi : 10.1074/jbc.M307028200 . PMC 4450819 . PMID  12867411. 
  6. ^ Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW (mayo de 2004). "Evidencia genética de que la enzima CYP2R1 humana es una vitamina D 25-hidroxilasa clave". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 101 (20): 7711–5. Código bibliográfico : 2004PNAS..101.7711C. doi : 10.1073/pnas.0402490101 . PMC 419671 . PMID  15128933. 
  7. ^ "Entrez Gene: CYP2R1 citocromo P450, familia 2, subfamilia R, polipéptido 1".
  8. ^ abcd Bikle DD (marzo de 2014). "Metabolismo de la vitamina D, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas". Química y Biología . 21 (3): 319–29. doi :10.1016/j.chembiol.2013.12.016. PMC 3968073 . PMID  24529992. 
  9. ^ abcdef Bouillon R, Bikle D (noviembre de 2019). "Metabolismo de la vitamina D revisado: caída de los dogmas". Revista de investigación de huesos y minerales (revisión). 34 (11): 1985–1992. doi : 10.1002/jbmr.3884 . PMC 9000993 . PMID  31589774. 
  10. ^ ab Nelson DR (diciembre de 2002). "Comparación de P450 de humanos y fugu: 420 millones de años de evolución del P450 de vertebrados". Arco Biochem Biophys . 409 (1): 18–24. doi :10.1016/S0003-9861(02)00553-2. PMID  12464240.
  11. ^ "Oficina de Suplementos Dietéticos - Vitamina D". ods.od.nih.gov . 9 de octubre de 2020 . Consultado el 7 de marzo de 2021 .
  12. ^ Ramos-López E, Brück P, Jansen T, et al. (2008). "El gen CYP2R1 (vitamina D 25-hidroxilasa) está asociado con la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 y los niveles de vitamina D en los alemanes". Metabolismo de la diabetes. Res. Rdo . 23 (8): 631–6. doi :10.1002/dmrr.719. PMID  17607662. S2CID  376070.
  13. ^ Manousaki D, Dudding T, Haworth S, Hsu YH, Liu CT, Medina-Gómez C, et al. (Diciembre de 2018). "La variación de codificación sinónimo de baja frecuencia en CYP2R1 tiene grandes efectos sobre los niveles de vitamina D y el riesgo de esclerosis múltiple". Revista Estadounidense de Genética Humana . 103 (6): 1053. doi :10.1016/j.ajhg.2018.11.010. PMC 6288274 . PMID  30526863. 
  14. ^ Thacher TD, Levine MA (octubre de 2017). "Mutaciones de CYP2R1 que causan raquitismo por deficiencia de vitamina D". J esteroide Biochem Mol Biol . 173 : 333–336. doi :10.1016/j.jsbmb.2016.07.014. PMID  27473561. S2CID  1693344.
  15. ^ Molin A, Wiedemann A, Demers N, Kaufmann M, Do Cao J, Mainard L, et al. (septiembre de 2017). "Raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1B (deficiencia de 25-hidroxilasa): ¿una afección poco común o una afección mal diagnosticada?". Revista de investigación de huesos y minerales . 32 (9): 1893–1899. doi : 10.1002/jbmr.3181 . PMID  28548312.
  16. ^ Zhu JG, Ochalek JT, Kaufmann M, Jones G, Deluca HF (septiembre de 2013). "CYP2R1 contribuye de manera importante, pero no exclusiva, a la producción de 25-hidroxivitamina D in vivo". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 110 (39): 15650–5. Código Bib : 2013PNAS..11015650Z. doi : 10.1073/pnas.1315006110 . PMC 3785760 . PMID  24019477. 
  17. ^ "Detalles del gen del ratón Cyp2r1". www.mousephenotype.org . Consorcio internacional de fenotipado de ratones . Consultado el 8 de marzo de 2021 .
  18. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, et al. (junio de 2011). "Un recurso de eliminación condicional para el estudio de todo el genoma de la función de los genes del ratón". Naturaleza . 474 (7351): 337–42. doi : 10.1038/naturaleza10163. PMC 3572410 . PMID  21677750. 

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