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Vía no mevalonato

La vía sin mevalonato , que también aparece como la vía independiente de mevalonato y la vía 2- C -metil- D -eritritol 4-fosfato/1-desoxi- D -xilulosa 5-fosfato ( MEP/DOXP ) , es una vía metabólica alternativa. vía para la biosíntesis de los precursores isoprenoides pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP). [1] [2] [3] El nombre actualmente preferido para esta vía es vía MEP , ya que MEP es el primer metabolito comprometido en la ruta hacia IPP .

Biosíntesis de precursores de isoprenoides.

La vía del mevalonato (vía MVA o vía HMG-CoA reductasa ) y la vía MEP son vías metabólicas para la biosíntesis de precursores isoprenoides: IPP y DMAPP. Mientras que las plantas utilizan tanto la vía MVA como la MEP, la mayoría de los organismos sólo utilizan una de las vías para la biosíntesis de precursores de isoprenoides. En las células vegetales, la biosíntesis de IPP/DMAPP a través de la vía MEP tiene lugar en los orgánulos plástidos , mientras que la biosíntesis a través de la vía MVA tiene lugar en el citoplasma. [4] La mayoría de las bacterias gramnegativas, las cianobacterias fotosintéticas y las algas verdes utilizan únicamente la vía MEP. [5] Las bacterias que utilizan la vía MEP incluyen patógenos importantes como Mycobacterium tuberculosis . [6]

IPP y DMAPP sirven como precursores para la biosíntesis de moléculas isoprenoides (terpenoides) utilizadas en procesos tan diversos como la prenilación de proteínas , el mantenimiento de la membrana celular , la síntesis de hormonas , el anclaje de proteínas y la N -glicosilación en los tres dominios de la vida. [ cita necesaria ] En los organismos fotosintéticos, los precursores derivados de MEP se utilizan para la biosíntesis de pigmentos fotosintéticos, como los carotenoides y la cadena de fitol de la clorofila y los pigmentos captadores de luz. [5]

Se han diseñado bacterias como Escherichia coli para coexpresar genes de biosíntesis de la vía MEP y MVA . [7] La ​​distribución de los flujos metabólicos entre la vía MEP y MVA se puede estudiar utilizando 13 isotopómeros de C-glucosa . [8]

Reacciones de la vía distinta del mevalonato en la biosíntesis de isoprenoides. Redibujado textualmente del esquema de Qidwai y compañeros de trabajo [Fig. 2.]. [9] Tenga en cuenta que las abreviaturas de enzimas en esta figura no son estándar (cf. Eisenreich et al. [10] ), pero se presentan aquí y se reproducen en la tabla para permitir que los dos conjuntos de datos se utilicen juntos.

Reacciones

Las reacciones de la vía del MEP son las siguientes, tomadas principalmente de Eisenreich y sus colaboradores, excepto cuando las etiquetas en negrita son abreviaturas locales adicionales para ayudar a conectar la tabla con el esquema anterior: [10] [9]

Inhibición y otras vías de investigación.

Dxs, la primera enzima de la vía es inhibida por retroalimentación por los productos IPP y DMAPP. Dxs es activo como homodímero y el mecanismo preciso de inhibición enzimática ha sido debatido en el campo. Se ha propuesto que IPP/DMAPP compitan con el cofactor TPP. [11] Un estudio más reciente sugirió que IPP/DMAPP desencadena la monomerización y la posterior degradación de la enzima, a través de la interacción con un sitio de interacción del monómero que difiere del sitio activo de la enzima . [12]

La DXP reductoisomerasa (también conocida como: DXR, DOXP reductoisomerasa, IspC, MEP sintasa) es una enzima clave en la vía MEP. Puede ser inhibido por el producto natural fosmidomicina , que está en estudio como punto de partida para desarrollar un fármaco antibacteriano o antipalúdico candidato. [13] [14] [15]

El intermedio, HMB-PP , es un activador natural de las células T Vγ9/Vδ2 humanas , la principal población de células T γδ en la sangre periférica y células que "desempeñan un papel crucial en la respuesta inmune a los patógenos microbianos". [dieciséis]

Ingeniería metabólica de la vía MEP/No mevalonato

La vía MEP ha sido ampliamente estudiada y diseñada para Escherichia coli , una especie microbiana comúnmente utilizada para investigación y aplicación de laboratorio. [18] IPP y DMAPP, los productos de la ruta MEP, pueden usarse como sustratos para la producción heteróloga de terpenoides con alto valor para su aplicación en la industria farmacéutica y química. Tras la expresión de genes heterólogos de diferentes organismos, se podría lograr la producción de terpenoides como limoneno , bisaboleno e isopreno en diferentes chasis microbianos. [19] [20] [21] [22] Los estudios que sobreexpresan diferentes genes de biosíntesis de la vía revelaron que la expresión de Dxs e Idi, catalizando el primer paso y el último paso de la vía MEP, podría aumentar significativamente el rendimiento de terpenoides derivados de MEP. [19] [22] Dxs como primera enzima de la vía representa un cuello de botella para el flujo de carbono que ingresa a la vía. Idi, que interconvierte IPP en DMAPP y viceversa, parece ser importante para proporcionar el sustrato respectivo que se necesita tras la introducción de un sumidero de carbono heterólogo en cepas diseñadas. Se ha realizado una gran cantidad de trabajo de ingeniería metabólica sobre la vía MEP en cianobacterias , microbios fotoautótrofos que pueden asimilar el dióxido de carbono de la atmósfera en varios metabolitos que contienen carbono, incluidos los terpenoides. [20] [19] [21] Para la biotecnología, las cianobacterias son, por tanto, una plataforma atractiva para la producción sostenible de compuestos de alto valor.

Referencias

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