Las enzimas 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa ( HSD-11β o 11β-HSD ) catalizan la conversión de productos 11 ceto inertes ( cortisona ) en cortisol activo , o viceversa, [1] regulando así el acceso de los glucocorticoides a los receptores de esteroides.
El genoma humano codifica dos isoenzimas HSD-11β distintas ( HSD-11β Tipo 1 y HSD-11β Tipo 2 ) en genes distintos. La actividad deshidrogenasa de una HSD-11β convierte un 11beta-hidroxiesteroide en el 11-oxoesteroide correspondiente al reducir NADP + o NAD + . Las HSD-11β son parte de la clase más grande de oxidorreductasas y la HSD-11β Tipo 1 tiene actividad oxidorreductasa (la actividad inversa de la deshidrogenasa ). Las HSD-11β participan en el metabolismo de la hormona esteroide c21- y en el metabolismo de andrógenos y estrógenos .
Hasta la fecha se han resuelto varias estructuras de HSD-11β tipo 1 con diversas mutaciones e inhibidores. No se conocen estructuras de HSD-11β tipo 2.
El cortisol , un glucocorticoide, se une al receptor de glucocorticoides. Sin embargo, debido a su similitud molecular con la aldosterona, también se une al receptor de mineralocorticoides en concentraciones más altas. Tanto la aldosterona como el cortisol tienen una afinidad similar por el receptor de mineralocorticoides; sin embargo, hay mucho más cortisol en circulación que aldosterona. Para evitar la sobreestimulación del receptor de mineralocorticoides por el cortisol, las HSD-11β convierten el cortisol biológicamente activo en cortisona inactiva, que ya no puede unirse al receptor de mineralocorticoides. [2] Las HSD-11β se co-localizan con los receptores de esteroides suprarrenales intracelulares. El regaliz , que contiene ácido glicirretínico y enoxolona , puede inhibir la HSD-11β y conducir al síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides . En consecuencia, los niveles de cortisol aumentan y la unión del cortisol al receptor de mineralocorticoides produce signos y síntomas clínicos de hipocalemia, alcalosis e hipertensión (es decir, exceso de mineralocorticoides).
En los humanos, existen dos isoenzimas 11β-HSD: [3] [4] [5]
Las HSD-11β son enzimas implicadas en la fisiología de las hormonas esteroides. La HSD-11β tipo 1 se encuentra en los tejidos metabólicos a los que se dirigen los glucocorticoides y convierte la cortisona en cortisol activo. [6] La HSD-11β tipo 1 actúa como una reductasa que produce cortisol activo y amplifica los glucocorticoides. Esta enzima es más abundante en el hígado, pero se puede encontrar en la mayoría de los tejidos del cuerpo. La HSD11B tipo 1 amplifica las concentraciones de glucocorticoides en el hígado y el tejido adiposo; el exceso de glucocorticoides induce obesidad con otras características como hipertensión y diabetes mellitus. [7]
El HSD-11β tipo 2 se expresa en los tejidos selectivos de aldosterona y protege al receptor de mineralocorticoides de la activación por el cortisol al convertirlo en cortisona mediante la enzima 11-Oxorreductasa. El HSD-11β tipo 2 protege a los tejidos de la activación continua al disminuir los niveles locales de cortisol y evitar que la 11-Oxorreductasa se active. [6] En los tejidos que no expresan el receptor de mineralocorticoides, como la placenta y los testículos, protege a las células de los efectos inhibidores del crecimiento y/o proapoptóticos del cortisol, en particular durante el desarrollo embrionario. Las mutaciones en este gen causan el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides e hipertensión. [8]
Dado que las principales funciones de las HSD-11β son la regulación de los glucocorticoides, las dos isoenzimas están vinculadas a diversas sobreestimulaciones o depleciones de glucocorticoides que dan lugar a desequilibrios químicos en el cuerpo humano. A continuación se enumeran los efectos de la enzima en relación con funciones corporales específicas y sus trastornos asociados.
Efecto de la hiperlipidemia sobre la 11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
La hiperlipidemia tiene un gran efecto sobre la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. [9] Los glucocorticoides dependen de la concentración plasmática de glucocorticoides, la expresión del receptor celular de glucocorticoides y el metabolismo de la hormona prerreceptora que es catalizada por la 11β-HSD. [9] Hay dos tipos de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas que controlan la concentración de cortisol: HSD-11β tipo 1 y HSD-11β tipo 2. [9] La HSD-11β tipo 1 es responsable de convertir la cortisona en cortisol actuando como una oxo-reductasa porque depende de NADP(H), mientras que la HSD-11β tipo 2 inactiva el cortisol a cortisona a través de NAD. [9] La hiperlipidemia de 10 días aumenta la expresión de HSD-11β tipo 1 en los tejidos adiposos visceral y subcutáneo. [9] La hiperlipidemia disminuye la expresión de HSD-11β tipo 2 en el hígado y el tejido adiposo. [9] La hiperlipidemia tiene una gran influencia en HSD-11β tipo 1 y HSD-11β tipo 2. [9] Esto demuestra que es probable que exista una relación entre la hiperlipidemia y el metabolismo del cortisol. [9] La enfermedad de Cushing, sinónimo de hipercortisolismo, implica abrumar la capacidad neutralizadora de cortisol de 11β-HSD2 con altas concentraciones de cortisol. [10] Esto permite que el cortisol supere a la aldosterona y se una a los receptores de mineralocorticoides, lo que resulta en la activación de varias vías que aumentan la presión arterial. [11]
Las HSD-11β son activas en los órganos y en la glándula suprarrenal. [ 12 ] Las dos isoenzimas asumen varias funciones. [12] Durante un estado activo, la HSD-11β promueve el aumento de glucocorticoides en los hepatocitos y también mejora la gluconeogénesis. [12] La isoenzima tipo 2 convierte las hormonas glucocorticoides activas en metabolitos inactivos en los tejidos diana como el riñón, las glándulas salivales, los intestinos, etc. [12] La activación de las dos isoenzimas de la HSD-11β en los riñones y el hígado desencadena la formación extrasuprarrenal en la diabetes aloxánica, que se asocia con la reducción de la síntesis de hormonas glucocorticoides en las glándulas suprarrenales. [12] La formación extrasuprarrenal conduce a una mayor formación local de corticosterona en el hígado y tiene una alta actividad de reacciones con la gluconeogénesis. [12] Estas reacciones de gluconeogénesis se suman a los trastornos metabólicos continuos similares a los de la diabetes. [12] Por lo tanto, el HSD-11β tipo 1 puede servir como un posible agente de tratamiento para la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico debido al aumento de la corticosterona local. [12]
La HSD-11βs se expresa en el sistema nervioso central de las personas mayores. [13] Es esencial para el funcionamiento del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. [13] La HSD-11βs también participa en la disminución de la actividad intelectual consciente debido al envejecimiento. [13] La enzima también contribuye a los efectos centrales durante las etapas de desarrollo. [13] Por ejemplo, la HSD-11βs tipo 2 se muestra con frecuencia en los tejidos fetales, como el cerebro y la placenta de un recién nacido. [13] Si hay una ausencia o disminución de la HSD-11βs tipo 2 en los tejidos del feto, hay consecuencias negativas para el desarrollo, como la ansiedad. [13]
Las HSD-11β son en parte responsables del metabolismo intracelular que determina el funcionamiento de los glucocorticoides dentro de las células. [13] Los glucocorticoides afectan el desarrollo cerebral y, en última instancia, la función del sistema nervioso central. [13] Tanto es así, que si hay un excedente o una cantidad escasa de este, las consecuencias son deformidades a lo largo de toda la vida. [13] La HSD-11β tipo 1 es responsable de activar los glucocorticoides, mientras que la HSD-11β tipo 2 es responsable de desactivarlos. [13] Las consecuencias de que la HSD-11β tipo 1 active los glucocorticoides es que hay un declive en la cognición, especialmente a medida que uno envejece. [13] Por el contrario, los efectos de la HSD-11β tipo 2 ocurren durante el desarrollo. [13] Algunas consecuencias de una alta expresión de HSD-11β tipo 2 son la ansiedad y los trastornos cardiometabólicos, ambos parte de la programación de glucocorticoides en la edad temprana. [13]
Los bebés que nacen con bajo peso son susceptibles de tener enfermedades metabólicas a lo largo de sus vidas. [14] La presencia de glucocorticoides ha contribuido al peso relativamente bajo del bebé al nacer. [14] Una disminución de HSD-11β Tipo 2 en la placenta puede conducir a una restricción del crecimiento del bebé, específicamente durante los primeros 12 meses de vida del bebé. [14] La razón de esto es que el HSD-11β Tipo 2 está destinado a expresarse en altas cantidades en la placenta, esto es así porque las enzimas protegen al feto de la exposición a niveles elevados de glucocorticoides, que están relacionados con los recién nacidos con bajo peso. [14]
