stringtranslate.com

CD22

CD22 , o cluster of differentiation -22, es una molécula perteneciente a la familia de lectinas SIGLEC . [4] Se encuentra en la superficie de las células B maduras y en menor medida en algunas células B inmaduras. En términos generales, CD22 es una molécula reguladora que previene la sobreactivación del sistema inmune y el desarrollo de enfermedades autoinmunes . [5]

CD22 es una proteína transmembrana que se une al azúcar , que se une específicamente al ácido siálico con un dominio de inmunoglobulina (Ig) ubicado en su extremo N. La presencia de dominios Ig hace que CD22 sea un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas . CD22 funciona como un receptor inhibidor para la señalización del receptor de células B (BCR). También está involucrado en el tráfico de células B a las placas de Peyer en ratones. [6] En ratones, se ha demostrado que el bloqueo de CD22 restaura la fagocitosis microglial homeostática en cerebros envejecidos. [7]

imagen de microglia

Estructura

CD22 es una proteína transmembrana con un peso molecular de 140 kDa . La parte extracelular de CD22 consta de siete dominios de inmunoglobulina y la parte intracelular está formada por una cola citoplasmática de 141 aminoácidos. [8]

Parte extracelular

El sitio de unión de los ligandos se encuentra en el extremo N extracelular , específicamente en el último dominio de inmunoglobulina llamado dominio tipo V. Este dominio se une a los ligandos que contienen ácido siálico a través de un enlace α2,6 al residuo de galactosa . Dichos ligandos se expresan comúnmente en la superficie de los eritrocitos , monocitos , células endoteliales activadas por citocinas, células T y células B. En menor medida, están presentes en la IgM soluble y en la glicoproteína plasmática soluble llamada haptoglobina . Por lo tanto, CD22 puede unirse a ligandos en la configuración cis , cuando están en la superficie de las células B , o en la configuración trans , cuando están en la superficie de otras células o en glicoproteínas solubles o unidas a un antígeno asociado a una célula. Sin embargo, CD22 está enmascarado en la mayoría de las superficies de las células B , lo que significa que no puede unirse a ligandos exógenos, por lo que se prefiere la interacción cis con ligandos de glicoproteína en la misma célula. [9]

Ligandos trans

Las interacciones trans entre CD22 y sus ligandos son importantes para la adhesión y migración de las células B. En concreto, se ha demostrado que los ratones deficientes en CD22 tienen una cantidad reducida de células B recirculantes y una cantidad reducida de células plasmáticas secretoras de IgM en la médula ósea. En conjunto, esto implica que la interacción de CD22 con los ligandos trans es crucial para el traslado de las células B maduras recirculantes a la médula ósea . [10]

Señalización BCR

La parte intracelular de CD22 consta de 6 residuos de tirosina que contienen motivos ITIM e ITAM , lo que sugiere un papel inhibidor y activador en la señalización. [11] Debido a los residuos de tirosina, el dominio citoplasmático de CD22 puede fosforilarse . Esto sucede cuando el BCR se une al antígeno. La fosforilación está mediada por Lyn, una proteína tirosina quinasa (PTK) de la familia Src que se encuentra en las balsas lipídicas . [9]

Papel inhibidor

Después de que el CD22 se fosforila , los motivos ITIM proporcionan sitios de acoplamiento para el dominio SH2 que contiene la proteína tirosina fosfatasa llamada SHP-1 . La SHP-1 inhibe la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y desfosforila los componentes de la señalización del BCR. Esto significa que la asociación del CD22 con la SHP-1 conduce a la inhibición de la señalización del BCR. [12] [9]

Rol de activación

Después de la fosforilación de CD22, los motivos ITAM proporcionan sitios de acoplamiento para el dominio SH2 de Lyn u otras quinasas Syk o tirosina quinasas de la familia Src. Por lo tanto, CD22 regula positivamente la señalización de BCR y, por lo tanto, promueve la supervivencia de las células B. [9]

Autoinmunidad

Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CD22 conducen a una mayor probabilidad de enfermedad autoinmune . En concreto, algunos estudios muestran que los polimorfismos en el gen CD22 están asociados con la susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico (LES) y a la esclerosis sistémica cutánea. Además, las mutaciones en las enzimas implicadas en la glicosilación del ligando CD22 también pueden conducir a la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes . En concreto, se encontraron con frecuencia mutaciones en la esterasa del ácido siálico en pacientes con artritis reumatoide y LES . Esta enzima es esencial para la desacetilación del ácido siálico N-glicano presente en los ligandos CD22 y, por tanto, es crucial para la unión del ligando. [13]

Señalización y función inhibidora del BCR

Como objetivo farmacológico

Debido a que el CD22 está restringido a las células B, es un objetivo excelente para la inmunoterapia de las neoplasias malignas de células B. Existen varios mecanismos por los cuales esto se puede lograr, a saber , anticuerpos monoclonales , anticuerpos biespecíficos , conjugados anticuerpo-fármaco , radioinmunoconjugados o células CAR-T . [14]

En el NIH se desarrolló una inmunotoxina, BL22 (CAT-3888), que se dirige a este receptor . [15] BL22 fue reemplazado por moxetumomab pasudotox (HA22, CAT-8015). [16] Moxetumomab pasudotox está aprobado en la UE y los EE. UU. para el tratamiento de la leucemia de células pilosas recidivante o refractaria. [17] [18]

Inotuzumab

Se ha demostrado que los conjugados anticuerpo-fármaco funcionan mejor que los anticuerpos desnudos . La razón es que el CD22 se internaliza rápidamente en lugar de exponerse al entorno extracelular, lo que lo hace más adecuado para la administración específica de estos conjugados. [19] Una de estas terapias es el inotuzumab , que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante o refractaria en agosto de 2017. [20] El inotuzumab consiste en un anticuerpo monoclonal humanizado de inmunoglobulina G4 dirigido a CD22 conjugado con calicheamicina . El mecanismo por el cual la calicheamicina destruye las células malignas es que se une al ADN, lo que provoca roturas de doble cadena del ADN , y esto a su vez conduce a la inhibición de la transcripción . [19]

Interacciones

Se ha demostrado que CD22 interactúa con Grb2 , [21] [22] PTPN6 , [22] [23 ] [24] [25] [26] LYN , [21] [24] SHC1 [21] e INPP5D . [21]

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030577 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ Crocker PR, Clark EA, Filbin M, Gordon S, Jones Y, Kehrl JH, et al. (febrero de 1998). "Siglecs: una familia de lectinas que se unen al ácido siálico". Glycobiology . 8 (2): v. doi :10.1093/oxfordjournals.glycob.a018832. PMID  9498912.
  5. ^ Hatta Y, Tsuchiya N, Matsushita M, Shiota M, Hagiwara K, Tokunaga K (abril de 1999). "Identificación de las variaciones genéticas en el CD22 humano". Inmunogenética . 49 (4): 280–286. doi :10.1007/s002510050494. PMID  10079291. S2CID  22947237.
  6. ^ Lee M, Kiefel H, LaJevic MD, Macauley MS, Kawashima H, O'Hara E, et al. (octubre de 2014). "Los programas transcripcionales del capilar tisular linfoide y del endotelio superior revelan mecanismos de control para la localización de los linfocitos". Nature Immunology . 15 (10): 982–995. doi :10.1038/ni.2983. PMC 4222088 . PMID  25173345. 
  7. ^ Pluvinage JV, Haney MS, Smith BA, Sun J, Iram T, Bonanno L, et al. (abril de 2019). "El bloqueo de CD22 restaura la fagocitosis microglial homeostática en cerebros envejecidos". Nature . 568 (7751): 187–192. Bibcode :2019Natur.568..187P. doi :10.1038/s41586-019-1088-4. PMC 6574119 . PMID  30944478. 
  8. ^ Tedder TF, Tuscano J, Sato S, Kehrl JH (1997). "CD22, una molécula de adhesión específica de los linfocitos B que regula la señalización del receptor de antígeno". Revisión anual de inmunología . 15 : 481–504. doi :10.1146/annurev.immunol.15.1.481. PMID  9143697.
  9. ^ abcd Walker JA, Smith KG (marzo de 2008). "CD22: un enigma inhibidor". Inmunología . 123 (3): 314–325. doi :10.1111/j.1365-2567.2007.02752.x. PMC 2433339 . PMID  18067554. 
  10. ^ Nitschke L (julio de 2009). "CD22 y Siglec-G: receptores inhibidores de células B con funciones distintas". Revisiones inmunológicas . 230 (1): 128–143. doi :10.1111/j.1600-065X.2009.00801.x. PMID  19594633. S2CID  205825220.
  11. ^ Poe JC, Fujimoto M, Jansen PJ, Miller AS, Tedder TF (junio de 2000). "CD22 forma un complejo cuaternario con SHIP, Grb2 y Shc. Una vía para la regulación del flujo de calcio inducido por el receptor de antígeno de linfocitos B". The Journal of Biological Chemistry . 275 (23): 17420–17427. doi : 10.1074/jbc.M001892200 . PMID  10748054.
  12. ^ Sato S, Tuscano JM, Inaoki M, Tedder TF (agosto de 1998). "CD22 regula de forma negativa y positiva la transducción de señales a través del receptor de antígenos de linfocitos B". Seminarios de inmunología . 10 (4): 287–297. doi :10.1006/smim.1998.0121. PMID  9695185.
  13. ^ Clark EA, Giltiay NV (2018). "CD22: un regulador de las respuestas innatas y adaptativas de las células B y la autoinmunidad". Frontiers in Immunology . 9 : 2235. doi : 10.3389/fimmu.2018.02235 . PMC 6173129 . PMID  30323814. 
  14. ^ Shah NN, Sokol L (2021). "Dirigido a CD22 para el tratamiento de neoplasias malignas de células B". ImmunoTargets and Therapy . 10 : 225–236. doi : 10.2147/ITT.S288546 . PMC 8275043 . PMID  34262884. 
  15. ^ Número de ensayo clínico NCT00074048 para "Inmunotoxina BL22 en el tratamiento de pacientes previamente tratados con cladribina para leucemia de células pilosas" en ClinicalTrials.gov
  16. ^ "CAT-3888, CAT-8015 y CAT-5001" (PDF) . Cambridge Antibody Technology . Archivado desde el original (PDF) el 27 de febrero de 2007.
  17. ^ "Lumoxiti EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 9 de diciembre de 2020. Consultado el 16 de julio de 2021 ..
  18. ^ "Aprobación de la FDA para moxetumomab pasudotox-tdfk". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . Consultado el 20 de abril de 2020 .
  19. ^ ab Wynne J, Wright D, Stock W (enero de 2019). "Inotuzumab: del desarrollo preclínico al éxito en la leucemia linfoblástica aguda de células B". Blood Advances . 3 (1): 96–104. doi :10.1182/bloodadvances.2018026211. PMC 6325303 . PMID  30622147. 
  20. ^ "La FDA aprueba el uso de inotuzumab ozogamicina para la leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B en recaída o refractaria". Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 2019-02-09.
  21. ^ abcd Poe JC, Fujimoto M, Jansen PJ, Miller AS, Tedder TF (junio de 2000). "CD22 forma un complejo cuaternario con SHIP, Grb2 y Shc. Una vía para la regulación del flujo de calcio inducido por el receptor de antígeno de linfocitos B". The Journal of Biological Chemistry . 275 (23): 17420–17427. doi : 10.1074/jbc.M001892200 . PMID  10748054.
  22. ^ ab Otipoby KL, Draves KE, Clark EA (noviembre de 2001). "CD22 regula las señales mediadas por el receptor de células B a través de dos dominios que reclutan independientemente Grb2 y SHP-1". The Journal of Biological Chemistry . 276 (47): 44315–44322. doi : 10.1074/jbc.M105446200 . PMID  11551923.
  23. ^ Blasioli J, Paust S, Thomas ML (enero de 1999). "Definición de los sitios de interacción entre la proteína tirosina fosfatasa SHP-1 y CD22". The Journal of Biological Chemistry . 274 (4): 2303–2307. doi : 10.1074/jbc.274.4.2303 . PMID  9890995.
  24. ^ ab Greer SF, Justement LB (mayo de 1999). "CD45 regula la fosforilación de tirosina de CD22 y su asociación con la proteína tirosina fosfatasa SHP-1". Journal of Immunology . 162 (9): 5278–5286. doi : 10.4049/jimmunol.162.9.5278 . PMID  10228003. S2CID  2223820.
  25. ^ Law CL, Sidorenko SP, Chandran KA, Zhao Z, Shen SH, Fischer EH, et al. (febrero de 1996). "CD22 se asocia con la proteína tirosina fosfatasa 1C, Syk y la fosfolipasa C-gamma(1) tras la activación de las células B". The Journal of Experimental Medicine . 183 (2): 547–560. doi :10.1084/jem.183.2.547. PMC 2192439 . PMID  8627166. 
  26. ^ Adachi T, Wienands J, Wakabayashi C, Yakura H, Reth M, Tsubata T (julio de 2001). "SHP-1 requiere correceptores inhibidores para modular negativamente la fosforilación de sustratos celulares mediada por el receptor de antígeno de células B". The Journal of Biological Chemistry . 276 (28): 26648–26655. doi : 10.1074/jbc.M100997200 . PMID  11356834.

Enlaces externos