En sus primeros años como investigador científico, MacLeod, junto con Oswald Avery y Maclyn McCarty, demostró que el ADN es el componente activo responsable de la transformación bacteriana y, en retrospectiva, la base física de los genes.
En 1941, Avery y MacLeod habían separado un extracto crudo de la cepa bacteriana causante de neumonía S ("suave").
Comprobaron que el extracto de la cepa S podía convertir la más benigna bacteria de la cepa pneumocci del tipo R ('rough') a la forma S, la causante de la enfermedad.
Experimentos posteriores confirmaron al ADN como portador universal de la información genética.
A pesar de la importancia científica de este trabajo, que fue conocido como el experimento de Avery-MacLeod-McCarty; a Avery, MacLeod y McCarty nunca se les otorgó un Premio Nobel por su descubrimiento.