Se inició en radio en Ann Arbor y luego en teatro en Toronto en la comedia musical Godspell trabajando luego en una troupe experimental con John Belushi, Dan Aykroyd y Bill Murray.
[4] Otros famosos personajes que creó fueron Emily Litella, la odiosa Roseanne Roseannadanna[5] y Lisa Loopner.
En 1979 debutó en Broadway con el show Gilda Radner Live from New York,[6] donde conoció a su primer marido, G.E.Smith, el director de la banda y guitarrista del espectáculo, se casaron en 1980.
En 1986 fue diagnosticada con cáncer de ovarios y entre tratamientos escribió un libro sobre esta experiencia, It's Always Something, que fue llevado a la pantalla televisiva en 2002 interpretado por Jami Gertz.
Su esposo Wilder, que la acompañó en su lecho de muerte, escribió un libro dedicado a ella: Gilda's Disease.