Dargomyzhski se educó en San Petersburgo.
Su ópera Esmeralda (con libreto del propio compositor, basado en la obra de Victor Hugo El Jorobado de Notre Dame) fue compuesta en 1839 (y representada en 1847), y su Rusalka se representó en 1856; pero tuvo poco éxito o reconocimiento, tanto en Rusia como en el extranjero, excepto en Bélgica, hasta la década de 1860, cuando se convirtió en un viejo compañero, pero no un miembro, de los Cinco.
Su última ópera, El convidado de piedra, basada en el Don Juan de Pushkin, es su obra más famosa, conocida como un esfuerzo pionero en el recitativo melódico.
Con la orquestación y el final de la primera escena inacabados a su muerte, fue terminada por César Cui y Nikolái Rimski-Kórsakov, y era muy apreciada por los Cinco, que apercibían su enfoque progresista de la expresión operística.
Además de óperas, sus otras composiciones incluyen numerosas canciones, piezas para piano, y algunas obras orquestales.